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【背景及概述】[1][2][3]
房顫是臨床上最常見的一種心律失常，在老年人中的發病率高達10 %，且隨年齡增長呈上升趨勢。然而到目前為止，尚無安全性和有效性均可接受的用于治療房顫的藥物。循證醫學資料表明，能改善患者長期生存率的兩類藥物，β-受體阻滯劑和胺碘酮，仍存在明顯的不足。β-受體阻滯劑類藥物的抗心律失常作用相對較弱，改善臨床癥狀欠理想； 胺碘酮是最有效的抗心律失常藥物之一，尤其在治療房顫時，對心臟的副作用少，且少有尖端扭轉型室速的危險。可是在長期使用之后可發生肺纖維化、甲狀腺功能失調等嚴重的不良反應。通過改變胺碘酮的結構，保留其有效性，減少其不良反應，獲得了更理想的抗心律失常藥物-決奈達隆。
決奈達隆鹽酸鹽(dronedarone hydrochloride)，化學名為N-[2- 正丁-3-[4-[3-( 二正丁胺基) 丙氧基] 苯甲酰基]-5- 苯并呋喃基] 甲磺酰胺鹽酸鹽，是法國賽諾菲- 安萬特公司開發的抗心律失常藥物，該藥與胺碘酮有類似的電生理作用，但它不含碘，故不會引起與碘相關的不良反應，為后者的替代更新藥物。2009 年7 月經FDA 批準首次在美國上市。本品適用于心房顫動和心房撲動患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律，臨床主要用于治療心律失常。
【結構】[1]
決奈達隆全名叫做N-{ 2-丁基-3 -［4-( 3-二丁基氨基丙醇) 苯甲酰］-5-苯并呋喃基} 甲基磺酰胺。決奈達隆鹽酸鹽相對分子質量593.2，是一種結構與胺碘酮類似的苯并呋喃的衍生物，但去掉了碘原子，鑒于決奈達隆結構中無碘，其相對胺碘酮優勢體現于決奈達隆對甲狀腺及甲狀腺激素影響較小。同時，決奈達隆的結構在苯并呋喃一側增加了甲磺酰基，這樣降低了親脂性，從而縮短藥物的半衰期，減少藥物的組織蓄積作用，相應地帶來了更好的耐受性。
【適應癥】[4]
決奈達隆鹽酸鹽是抗心律失常藥物，適用于陣發性或持續性心房顫動(AF)或心房撲動(AFL)患者，減低住院風險，近期AF/AFL發作和伴心血管風險因子患者，竇性心律或心律可復律的患者。
【規格】[4]
片劑：0.4g
【用法用量】[4]
口服。對成人的唯一推薦劑量為每次一片（400mg），每日2次，于早、晚餐時服用
【藥理作用及作用機制】 [1]
決奈達隆鹽酸鹽是一種非碘化的苯并呋喃衍生物，其多種抗心律失常特性與胺碘酮相似。該藥一方面具有多通道包括快速激活延遲整流鉀通道、乙酰膽堿活化鉀通道和L 型鈣離子通道等阻滯特性；另一方面還具有α 和β 受體阻斷作用，且無碘相關不良反應。
1. 對心肌細胞膜Na +-K + 泵的影響：胺碘酮與決奈達隆對心肌細胞膜Na +-K +泵的影響研究中，將部分新西蘭兔分為甲狀腺全切術后胺碘酮治療組或假手術后胺碘酮治療組；將部分未進行甲狀腺全切術的新西蘭兔分為決奈達隆治療組或安慰劑組，檢測各組Na +-K +泵電流。研究結果提示，甲狀腺全切術后胺碘酮治療組的新西蘭兔QT 間期和竇性心律時間明顯延長，與假手術后胺碘酮治療組相比，其心肌細胞Na +-K + 泵電流明顯減弱；決奈達隆可延長新西蘭兔QT 間期，但對Na +-K + 泵電流無影響。提示，胺碘酮對Na +-K + 泵電流的抑制作用是甲狀腺依賴性的，它對心律和QT 間期的影響至少部分是通過相對獨立的甲狀腺機制來調控的；與其不同，決奈達隆對Na +-K + 泵幾乎無影響．
2. 對心肌細胞膜鉀電流的作用：對心肌梗死大鼠動作電位、膜離子流和心律失常影響的研究評價了決奈達隆的作用。該研究結果表明，決奈達隆可延長正常大鼠心臟動作電位時程，但對心肌梗死后大鼠已延長的動作電位幾乎無影響； 決奈達隆可抑制心肌梗死后大鼠延遲外向鉀電流( IK) ，降低短暫外向鉀電流( Ito) ；對正常大鼠無促心律失常作用，但可明顯降低心肌梗死后大鼠期前收縮的發生危險，且這種作用可持續2 周以上。提示，決奈達隆對心肌梗死大鼠心臟具有抗心律失常作用，此作用可能主要歸因于IK 阻斷，以及有效不應期的延長．
3. 對內膜、外膜和M 組織的作用：決奈達隆和胺碘酮療效類似，且致心律失常風險較低。研究采用標準微電極技術比較胺碘酮( 100μmol /L) 和決奈達隆( 30μmol /L) 對犬左心室壁內膜、外膜和M 細胞的作用。結果顯示，決奈達隆與胺碘酮類似，對犬左心室壁內膜和外膜動作電位幾乎無影響，但可縮短M 細胞的動作電位時程，特別是在心律較慢情況下，可降低犬心臟跨壁復極離散度( TDR) 、消除后去極化( EAD) 誘導啟動活性。以上結果均提示決奈達隆作為抗心律失常藥物具有潛在的安全性．
【藥代動力學】[1]
決奈達隆鹽酸鹽的消除半衰期為24h，而胺碘酮的消除半衰期為30～50d。決奈達隆的生物利用度較低，只有15%～20%，這是由于明顯的肝臟首過效應。與食物同服能提高2～3 倍血藥濃度。口服給藥后，決奈達隆在人體中主要通過CYP3A4 代謝，所以具有CYP3A4 抑制作用的藥物如酮康唑、鈣離子拮抗藥等可增決奈達隆的血藥濃度。另一方面決奈達隆同胺碘酮相似，存在中度抑制CYP2D6 作用，所以在聯合應用美他洛爾、普萘洛爾時會增加后者血藥濃度，故聯合應用時應調整藥物劑量。另外大約只有6%的決奈達隆經腎臟清除，故其血漿濃度不受腎功能影響。
【不良反應】[1]
決奈達隆鹽酸鹽對甲狀腺功能的影響較小，主要為消化道不良反應如腹瀉及外周神經不良反應如頭痛。決奈達隆存在心律方面不良反應，但未見諸如尖端扭轉型室性心動過速等惡性心律失常的報道，提示決奈達隆的安全性較為可靠。但在隨機雙盲安慰劑對照試驗中發現，與安慰劑組相比，決奈達隆明顯降低了正常人的肌酐清除率；同時應用決奈達隆后腎臟對N-甲基煙酰胺的清除能力下降。故可認為是由于決奈達隆特異性地抑制了腎小管對有機陽離子的轉運，從而可能造成血肌酐有限地升高，但并不意味著決奈達隆降低了腎功能。決奈達隆開始在醫院環境中廣泛使用。截止至2011 年1 月14 日，FDA 收到多起使用決奈達隆患者出現肝細胞損傷及肝衰竭的報告，盡管無法由此來判斷不良反應的發生頻率，也無法確定不良反應與藥物暴露之間的因果關系，FDA 還是向醫生和患者發出警告。提醒患者：如在用藥過程中出現肝損傷癥狀應立即就醫。建議醫生：應要求使用決奈達隆的患者定期檢查肝血清酶，尤其是在用藥前6 個月；如發生疑似肝損傷，應停止用藥，進行血清肝酶及膽紅素檢查，如確診則應進行相應的治療；對于曾經發生過不明原因肝損傷的患者不可再進行決奈達隆治療。FDA 又要求制藥商將決奈達隆潛肝損害的相關風險信息加入到說明書的警告與預防以及不良反應部分。
【藥物相互作用】[3]
決奈達隆鹽酸鹽主要經肝臟經細胞色素氧化酶450( CYP450) 廣泛代謝，既是CYP450 3A4 的底物，也是CYOP450 3A4 和CYP450 2D6 的中度抑制劑，同時又是P-糖蛋白的底物，可抑制藥物的P-糖蛋白轉運。因此，經CYP450 3A4 和CYP450 2D6代謝、P-糖蛋白轉運的藥物均可能與決奈達隆發生相互作用。
【禁用】[3]
1）NYHA 心功能分級Ⅳ級的患者，或NYHA 心功能分級為II～III級且
近期因失代償需住院的患者。
2）II或III度房室傳導阻滯，或未安裝起搏器的竇房結功能紊亂的患者。
3）同時使用強CPY450 3A 抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和克拉霉素等）及中度CPY450 3A 抑制劑（如維拉帕米和硫氮酮）和柚子汁的患者。
4）合用QT 間期延長藥物或中草藥制劑如吩噻嗪類、三環類抗抑郁藥、I和III類抗心律失常藥和某些大環內酯類抗生素的患者。
5）基線校正QT 間期＞ 500 ms 或PR 間期＞ 280 ms 的患者。
6）嚴重肝功能不良者。
7）妊娠或有妊娠計劃以及哺乳的女性。
【聯合用藥】[3]
① 地高辛。② 利福平等肝藥酶誘導劑。③ 肝藥酶抑制劑（如唑類抗真菌藥物酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，環孢素，泰利霉素，克拉霉素，奈法唑酮和利托那韋等）。④ 可延長QT 間期的藥物，如I和III類抗心律失常藥、克拉霉素、泰利霉素、吩噻嗪類抗精神病藥物以及三環類抗抑郁藥等。在使用首劑決奈達隆前應停用I和III類抗心律失常藥至少5 個半衰期。⑤ 華法林。盡管有報告認為決奈達隆與華法林無相互作用，但已有的病例報告提示兩藥聯用仍應加強INR 的監測，及時調整華法林劑量，以免發生出血等嚴重不良反應。
【合成】[2][5]
方法1：對硝基苯酚經氯甲基化、與三苯膦成鏻鎓鹽、酯化、Wittig 反應、付- 克反應及脫甲基得到2- 正丁基-3-(4- 羥基苯甲酰基)-5- 硝基苯并呋喃，再與N-(3- 氯丙基) 二正丁胺經醚化、催化氫化、甲磺酰化得到決奈達隆，最后與鹽酸成鹽制得決奈達隆鹽酸鹽，總收率約28％。
方法2：以2-丁基-3-( 4-羥基苯甲酰基) -5-硝基苯并呋喃為原料，通過醚化、還原、磺酰胺化、N-烴化、成鹽等反應合成決奈達隆鹽酸鹽，總收率為57. 8%，產物經1H NMR 和MS 等譜圖確證。該工藝原料易得，條件溫和，產率較高，適合工業化生產。
【主要參考資料】
[1] 紀光. 新抗心律失常藥物—決奈達隆.心血管病防治知識, 2005, 2: 20-20.
[2] 萬建建; 劉洪軍; 陳欣. 決奈達隆鹽酸鹽的合成.山東化工, 2016, 45.5: 12-13.
[3] 雷招寶. 抗心律失常新藥決奈達隆的不良反應與相互作用.中國新藥雜志, 2012, 21.15: 1826-1830.
[4] 決奈達隆鹽酸鹽片說明書
[5] 汪玉梅; 張勇; 胡永亮. 決奈達隆鹽酸鹽的合成.河北化工, 2012, 35.4: 12-13.