143612-79-7 / 3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚的合成方法

【背景及概述】^[1][2][3]

抑郁癥是一種常見的精神疾病，其臨床癥狀是心境低落、睡眠不安、思維遲緩、興趣減退和食欲不振等。世界衛(wèi)生組織于 2012 年 10 月 9 日發(fā)布報(bào)告稱，目前全球共有超過 3.5 億人患有不同程度的抑郁癥。全世界每年的自殺者中約有 1/3 伴有抑郁癥狀。抑郁癥已成為急需關(guān)注和亟待解決的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。抑郁癥的病因目前尚未完全明朗，一般認(rèn)為由心理和生物（包括神經(jīng)遞質(zhì)病因和遺傳病因等）兩方面因素引起。抑郁癥不同的發(fā)病機(jī)理也決定了其治療方法的不同，總來看分為藥物治療和非藥物治療兩大類。由心理問題引起的癥狀可通過理治療、行為治療、藝術(shù)治療等多種非藥物手段緩解，由神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)或遺傳因素的抑郁癥則需借助相應(yīng)的藥物來治療，目前以西藥治療為主導(dǎo)。維拉唑酮（Vilazodone)是 Viibryd 片劑的主要藥用成分，其化學(xué)名為 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)-丁基]-4-(2-氨甲酰基苯并呋喃-5-基)-哌嗪。維拉佐酮分子中的吲哚丁基哌嗪是 5-HT1A受體激動(dòng)劑的藥效基團(tuán)，苯并呋喃-2-酰胺哌嗪是 SSRI 的藥效基團(tuán)。吲哚環(huán) 5 位引入的氰基不僅可以增加藥物對(duì)5-HT1A受體的親和力，還增加了藥物與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的親和力。吲哚與哌嗪間以飽和 4 碳原子鏈連接是藥物與5-HT1A受體結(jié)合的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象. 維拉佐酮分子中含有 SSRI 藥效團(tuán)，可以抑制 5-HT 的重?cái)z取作用，增加其在突觸間隙的濃度，發(fā)揮 SSRI 藥效。分子中的 5-HT1A受體部分激動(dòng)劑藥效團(tuán)可以選擇性激動(dòng)突觸前 5-HT1A自身受體，加快它的負(fù)反饋?zhàn)饔?，促進(jìn)受體快速脫敏從而增加神經(jīng)元對(duì) 5-HT的釋放，縮短藥物起效時(shí)間。

3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚是合成維拉佐酮的重要中間體，CAS143612-79-7，分子式C₁₃H₁₅NOS，分子量233.32900。

【應(yīng)用】^[3]

3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚為維拉佐酮合成關(guān)鍵中間體，主要用于合成維拉佐酮，如以3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基為關(guān)鍵中間體來制備鹽酸維拉佐酮中的方法，合成路線如下：

或

【合成】^[1][2]

方法1：3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚可由 5-氰基吲哚與 4-氯丁酰氯經(jīng)?；磻?yīng)、還原反應(yīng)得到。首先，以 5-氰基吲哚和 4-氯丁酰氯為原料，二氯甲烷為溶劑，在二氯化異丁基鋁的催化下經(jīng) F-C ?；磻?yīng)得到氯丁酰基取代的 5-氰基吲哚（收率 82%）。之后同樣在二氯甲烷中，以二氯化異丁基鋁做催化劑，硼氫化鈉為還原劑，成功合成了目化合物 3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。

方法2：以 5-氰基吲哚和 4-氯丁酰氯為原料，由路易斯酸三氯化鋁作為 F-C ?；瓦€原反應(yīng)的催化劑合成了目標(biāo)產(chǎn)物3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。

方法3：以路易斯酸四氯化錫為催化劑制取3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。

方法4：以無水三氯化鋁做催化劑，用 1，2-二氯乙烷做溶劑，得到氯丁?；〈?5-氰基吲哚。然后以萘磺酰基保護(hù)吲哚 N-H，之后在三氟乙酸-三甲基硅烷體系中還原羰基至亞甲基，最后在甲醇、KOH 體系下水解脫掉萘磺?；Ｗo(hù)得到3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。此方法避免了還原劑對(duì)吲哚環(huán)的過度還原，產(chǎn)品純度較高。

方法5：一種5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚（即3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚）的制備方法，具體包括以下步驟：

1）鋅制劑的制備將鋅粉在真空條件下持續(xù)加熱，置入氮?dú)猓尤氲夂退臍溥秽?N，N-二甲基乙酰胺，攪拌反應(yīng)液直至碘紅色褪去，然后加入6-氯溴己烷加熱反應(yīng)，得到6-氯 溴己烷的鋅試劑溶液，備用；所述鋅粉與6-氯溴己烷的反應(yīng)溫度為40-100℃，反應(yīng)時(shí)間為5- 24h；優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為60-70℃，反應(yīng)時(shí)間為10-14h。

2）5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制備：取4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽和有機(jī)溶劑置于干燥的耐壓反應(yīng)器中，并在干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷卻攪拌，然后滴入步驟(1)制備得到的6- 氯溴己烷的鋅試劑溶液，并控制滴加時(shí)間和反應(yīng)液的溫度，滴加完畢后，將反應(yīng)液升至室溫，加入酸性催化劑，將反應(yīng)器密封后加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水終止反應(yīng)；所述6-氯溴己烷的鋅試劑與4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽以及酸的摩爾配比為1～ 2:1:1～1.5，作為優(yōu)選，6-氯溴己烷的鋅試劑與4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽以及酸的摩爾 配比為1～1.2:1:1～1.2。所述酸選催化劑自氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼乙醚、醋酸、甲酸或硫酸，其 中Lewis酸氯化鋅、三氟化硼乙醚和醋酸的催化效果較佳。

3）5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的精制將步驟(4)得到的反應(yīng)液分離出有機(jī)相，有機(jī)相干燥除水后過濾，濾液減壓、濃縮，結(jié)晶得到5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚（即3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚）。

【主要參考資料】

[1] 劉璐. 抗抑郁藥維拉佐酮中間體 3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成研究. 2014. Master's Thesis. 天津理工大學(xué).

[2] 黃龍江;滕大為;楊琨;龍中柱;晏桂剛;安娜;蔡水洪.一種5-氰基-3-（4-氯丁基）-吲哚的制備方法CN201710064301.4，申請(qǐng)日2017-02-04

[3] 陳鴻翔;蔡烈峰;周俊林;洪梅林;劉艷. 3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制備方法及其應(yīng)用. CN201210144271.5，申請(qǐng)日2012-05-11