147245-92-9 / 醋酸格拉替雷的制備

【背景及概述】^[1][2]

多發性硬化綜合癥(Multiple sclerosis，MS)在臨床上是能夠發生在人體的中樞神經系統中的一種自身型免疫性疾病，以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變為主要特點，其發病率不僅在歐美等國家屬于高發性疾病，而且在我國青壯年人群尤其是三十歲人群中也比較常見，該類疾病發病的原因一般與人體自身的免疫調節紊亂相關。

醋酸格拉替雷，英文名稱為Glatirameracetate，是一種用于治療多發性硬化癥的的人工合成多肽混合物（M.M.Mouradain，Pharmacology& Therapeutics，98，245-255，2003）。醋酸格拉替雷（又稱共聚物-1）是一個由丙氨酸、谷氨酸、賴氨酸和酪氨酸組成的隨機聚合物。它的氨基酸摩爾比大約為0.392～0.462：0.129～0.153：0.300～0.374：0.086～0.100，平均分子量大約為4700～11000道爾頓。醋酸格拉替雷注射劑的專利權已于2014年5月24日到期，美國FDA于2015年4月16日批準首個通用名藥上市，由山度士公司(Sandoz)生產。

醋酸格拉替雷為梯瓦(TEVA)公司專利產品，最初于1996年l2月20日獲得FDA批準，用于在患有間歇復發型多發性硬化的患者中減少復發的頻率。多發性硬化被歸類為自體免疫性疾病。還已經公開了將醋酸格拉替雷用于治療其它自體免疫疾病，炎性非自體免疫疾病，并且用于促進神經再生和/或防止或抑制繼發變性，所述繼發變性可以接著原發性神經系統損傷發生。此外，公開了將醋酸格拉替雷用于治療免疫介導疾病以及與脫髓鞘作用相關的疾病.臨床試驗中其最常見的不良反應有注射反應（注射部位皮膚紅腫痛癢等）、臉紅、血管舒張、氣短、胸痛等。

【適應癥】^[3]

用于治療復發型多發性硬化（MS）患者。

【規格】^[3]

注射：20 mg / mL，單劑量預充式注射器，白色柱塞

注射：40 mg / mL，單劑量預充式注射器，藍色柱塞

【用法用量】^[3]

僅適用于皮下注射； 劑量不可互換，每日20 mg / mL，每周三次，使用前讓溶液溫熱至室溫。

【藥理作用】^[3]

醋酸格拉替雷主要藉由調控多發性硬化癥患者體內的免疫進程以達到治療的目的。進入體內后，醋酸格拉替雷與免疫系統內的調控因子結合并進入中樞神經，透過一連串的免疫作用扭轉多發性硬化癥患者其自體免疫進程；亦即刺激有害或前發炎性的T細胞轉換為有益的或抗發炎的T細胞。醋酸格拉替雷可直接作用於神經細胞損傷部位并直接減少發炎情形。這些效益都有助於減少多發性硬化癥患者其復發率，以及有效降低其進一步的損傷。
【藥代動力學】^[3]

在人（健康志愿者）和動物中進行的藥代動力學研究中獲得的結果：皮下遞給藥大部分患者治療劑量局部水解。醋酸格拉替雷可以通過醋酸格拉替雷反應性抗體識別更大的醋酸格拉替雷片段。注射材料的一部分（完整或部分水解）進入淋巴循環，使其能夠到達區域性淋巴結，并且一些可以完整地進入體循環。

【不良反應】^[3]

最常見不良反應（≥10％，≥安慰劑≥1.5倍）為：注射部位反應，血管擴張，皮疹，呼吸困難和胸部疼。

【注意事項】^[3]

注射后立即反應：潮紅，胸痛，心悸，心動過速，焦慮，呼吸困難，喉嚨收縮，和/或蕁麻疹，可在注射后數秒至數分鐘后發生，通常是短暫的；可能發生脂肪萎縮和皮膚壞死。

【制備】^[5][4]

方法1：一種合成醋酸格拉替雷的方法，包括如下步驟：

1）在極性非質子溶劑中，在引發劑存在下，聚合L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-γ-芐酯、L-ε-三氟乙酰基-賴氨酸的N-甲酸酐（NCA），以形成受保護的格拉替雷；

2）將酸加入到步驟1）中形成的受保護的格拉替雷中，脫除芐基，以形成三氟乙酰基格拉替雷；

3）將1M哌啶水溶液加入到步驟2）中形成的三氟乙酰基格拉替雷中，脫除三氟乙酰基，以形成格拉替雷粗品；

4）經透析純化獲得醋酸格拉替雷

方法2：一種醋酸格拉替雷的制備方法，包括如下步驟：

S1、制備四個氨基酸NCA單體，分別為丙氨酸單體、賴氨酸單體、酪氨酸單體和谷氨酸單體；其化學式依次如下：

S2、以四個氨基酸NCA單體為原料，制備白色紙狀固體Polymer-1；其化學式為：

S3、以步驟S2得到的制備白色紙狀固體Polymer-1，制備白色固體Polymer-2，其化學式為：

S4、制備醋酸格拉替雷，在10L反應瓶中加入80.0g的Polymer-2、4L的水和250mL的哌啶，氬氣保護，23-25℃避光攪拌反應24小時，得到淺黃色反應液；反應液過濾，選擇3KDa 膜包，依次堿液、去離子水清洗膜包；將反應液通過超濾設備濃縮至700mL，加入去離子水700mL稀釋，再超濾至反應液體積為700mL，循環超濾至體系的pH值為10～11；將反應濃縮液轉移到1L反應瓶內，攪拌下，加入乙酸調節體系的pH值為3.0，攪拌一小時；將反應濃縮液再通過超濾設備，用去離子水洗濾，直至反應液的pH值至5.0-6.0；濾液分裝，凍干，得到白色絮狀固體即醋酸格拉替雷；其化學式為：

【主要參考資料】

[1] 戴榮歡；鄧興建；李國弢；顏攜國；陶安進；袁建成.一種醋酸格拉替雷注射液的制備方法.CN201610513675.5，申請日2016-06-30

[2] 夏訓明. 多發性硬化癥藥物 Copaxone 專利到期, 首批通用名藥獲準上市[J]. 廣東藥學院學報, 2015 (3): 371-371.

[3] 注射用醋酸格拉替雷說明書

[4] 李國弢；向闖南；馬亞平；袁建成.一種合成醋酸格拉替雷的方法.CN201310350238.2，申請日2013-08-12

[5] 王波；萬家強.一種醋酸格拉替雷的制備方法.CN201610953974.0，申請日2016-11-03