148-18-5 / 《Nature》頂壓公開(kāi)一種廉價(jià)的廣譜抗癌非盈利藥

世紀(jì)之謎

1961年某個(gè)風(fēng)和日麗的早上，一名38歲的乳腺癌患者看著檢驗(yàn)報(bào)告，仿佛五雷轟頂：白紙黑字寫(xiě)著癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了骨髓。主治醫(yī)生也是實(shí)在人，勸她道，別治了，出院吧，想吃什么喝什么，趁早享受吧。

回家后，女士很難過(guò)，于是借酒澆愁，越喝越多以至于酗酒無(wú)度。醫(yī)生想，轉(zhuǎn)移癌我治不了，戒酒我行啊。于是給她開(kāi)了雙硫侖（disulfiram），商業(yè)名叫戒酒硫（Antabuse）。這是一種簡(jiǎn)單化合物，分子式C₁₀H₂₀N₂S₄。單獨(dú)使用一般無(wú)毒，但是服藥后只要沾酒，哪怕一點(diǎn)點(diǎn)，身體也會(huì)產(chǎn)生劇烈反應(yīng)甚至危及生命，這種表現(xiàn)的學(xué)名叫“雙硫侖樣反應(yīng)”，從而達(dá)到戒酒效果。

出人意料的是，這名癌癥晚期患者一邊吃戒酒藥一邊酗酒，竟然又活了10年。1971年才撒手而去，死亡原因是喝醉了墜樓摔死的（酒后誤事啊……）。

重點(diǎn)來(lái)了，尸檢報(bào)告顯示當(dāng)年擴(kuò)散到骨髓的腫瘤全部消融了，只留下很少的癌細(xì)胞痕跡。這件案子吸引了無(wú)數(shù)腫瘤學(xué)實(shí)驗(yàn)室的注意。

疑點(diǎn)重重

疑點(diǎn)一，癌細(xì)胞是被酒精團(tuán)滅了嗎？這種疑慮很快被排除了，大量飲酒如果能治癌，就不存在那么多因?yàn)楹染茖?dǎo)致的肝癌了。

疑點(diǎn)二，莫非是雙硫侖的原因？患者只服用了這種藥，所以很有可能。

科學(xué)家們先在動(dòng)物體內(nèi)證實(shí)了雙硫侖的癌細(xì)胞殺傷和減緩腫瘤生長(zhǎng)能力。1993年，法國(guó)腫瘤血液服務(wù)（Service Onco-Hématologie）的Oberling F等人在《Biotherapy》報(bào)道，采用雙硫侖的主要代謝產(chǎn)物，一種金屬螯合劑二硫卡鈉（ditiocarb sodium，DDTC）輔助免疫療法對(duì)64名非轉(zhuǎn)移性高危乳腺癌患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，隨訪年限中位數(shù)為5年時(shí)，DDTC組6例復(fù)發(fā)，5例死亡；安慰劑組13例復(fù)發(fā)，12例死亡。接受治療6年后隨訪，DDTC組存活率為81%，對(duì)照組存活率為55%。DDTC組的無(wú)病生存率為76%，對(duì)照組為55%。這項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，DDTC化療和局部治療能提高高危乳腺癌患者的生存率²。

（雙硫侖分子式）

隨后陸續(xù)有研究證實(shí)“雙硫侖-銅離子結(jié)合劑療法”的抗癌效果：2006年，韋恩州立大學(xué)Chen D等人在《Cancer Research》報(bào)道該療法能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞和異種移植腫瘤細(xì)胞凋亡³；2011年，捷克Palacky大學(xué)Boris Cvek在《DrugDiscover Today》發(fā)文強(qiáng)調(diào)雙硫侖的抗癌潛力⁴；2014年，南方醫(yī)科大學(xué)Zha J等人在《J Transl Med.》報(bào)道雙硫侖靶向淋巴惡性腫瘤細(xì)胞機(jī)理⁵。

然而，很多患者和醫(yī)生都不知道雙硫侖有抗癌作用。

疑點(diǎn)三，上世紀(jì)九十年代就有臨床試驗(yàn)證明雙硫侖有抗癌能力，為什么幾十年過(guò)去了卻毫無(wú)知名度呢？文章作者委婉表示，部分原因是科學(xué)家們一直沒(méi)解開(kāi)它的抗癌分子機(jī)理。（真的嗎？）

揭開(kāi)神秘面紗

12月6日，Palacky大學(xué)、丹麥癌癥協(xié)會(huì)研究中心、瑞典Karolinska研究所、加州理工大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的眾位學(xué)者在世界頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Nature》發(fā)聲，他們找到了雙硫侖療法消滅癌細(xì)胞的確切機(jī)制。試問(wèn)雙硫侖正式進(jìn)入癌癥臨床治療輔助藥還要多久？

研究人員對(duì)2000年至2013年間丹麥全國(guó)超過(guò)24萬(wàn)癌癥患者和其醫(yī)療報(bào)告進(jìn)行大規(guī)模流行病學(xué)分析，圍繞3000多名服用了雙硫侖的癌癥患者展開(kāi)詳細(xì)調(diào)查。發(fā)現(xiàn)其中1177名堅(jiān)持服用者比中途放棄的患者死亡率低34%。作者認(rèn)為，雙硫侖是一種廣譜抗癌利器，對(duì)前列腺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌等其他所有癌癥都有效果。

(雙硫侖抗癌效果:流行病學(xué)和預(yù)臨床報(bào)告)

他們發(fā)現(xiàn)，用雙硫侖-銅離子膳食補(bǔ)充劑治療癌癥小鼠，雙硫侖在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物DDTC可形成含銅復(fù)合物，該復(fù)合物可阻斷癌細(xì)胞處理錯(cuò)誤折疊蛋白的細(xì)胞機(jī)制。“癌細(xì)胞被凍住了，”丹麥癌癥學(xué)會(huì)研究中心的癌癥生物學(xué)家Jiri Bartek說(shuō)。“部分因錯(cuò)誤蛋白積聚導(dǎo)致的內(nèi)部壓力，最終促進(jìn)了癌細(xì)胞死亡。”

(銅復(fù)合物是主要抗癌物質(zhì))

(無(wú)蛋白酶體抑制劑，銅復(fù)合物即可誘導(dǎo)蛋白酶體抑制樣反應(yīng))

盡管市面上有一些化療藥物也是靶向上述這種泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，例如Bortezomib、Thalidomide、Lenalidomide和Pomalidomide等一線小分子藥物。Bortezomib是蛋白酶抑制劑，后三種藥物能與cereblon(CRBN)蛋白結(jié)合，CRBN激活CRBN E3泛素化連接酶復(fù)合物的活性，隨后兩種轉(zhuǎn)錄因子在泛素修飾后發(fā)生降解，從而對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生毒性。但是與之不同的是，雙硫侖只用一種復(fù)合物就凍結(jié)了整個(gè)系統(tǒng)，這解釋了雙硫侖療效為何更加出色。

這篇《Nature》文章還解決了一個(gè)讓人困惑的問(wèn)題：哪怕服藥多年，為什么正常細(xì)胞的蛋白降解途徑不受雙硫侖影響？本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，由于不明原因，腫瘤組織的銅代謝物含量比其他組織高10倍。

早在2014年，一項(xiàng)phase IIb臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，化療中聯(lián)合使用雙硫侖確實(shí)有助于延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性小肺癌患者壽命⁶發(fā)現(xiàn)批準(zhǔn)藥物的新用途令人激動(dòng)，“大制藥公司大概會(huì)很失望，因?yàn)殡p硫侖的新功能不受專利保護(hù)，”Bartek說(shuō)。

小通不負(fù)責(zé)地猜測(cè)，雙硫侖價(jià)格便宜，副作用比市場(chǎng)同類(lèi)藥小還有效的話，大制藥公司會(huì)不會(huì)故意對(duì)其進(jìn)行打壓……（有便宜的替代藥，誰(shuí)還買(mǎi)貴的）

不管怎么說(shuō)這對(duì)患者、醫(yī)生和腫瘤學(xué)家們來(lái)說(shuō)絕對(duì)是個(gè)好消息，雙硫侖非常廉價(jià)，說(shuō)不定以后患者用較少的錢(qián)就能治療腫瘤了。

目前，研究小組分別登記了雙硫侖-銅組合療法治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)腸癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（一種腦癌）的臨床試驗(yàn)。其中雙硫侖-銅離子膳食補(bǔ)充劑對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤（glioma）的phase III臨床試驗(yàn)（8389572 [PUBMED-IDS]）預(yù)計(jì)將在2019年初步完成。

雙硫侖是一種處方藥，小通提示，藥物有沒(méi)有用關(guān)鍵看怎么用，沒(méi)經(jīng)醫(yī)生同意，最好不要擅自使用。

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參考文獻(xiàn)

1.Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4. Nature doi:10.1038/nature25016
2. Sodium dithiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study
3. Disulfiram suppresses growth of the malignant pleural mesothelioma cells in part by inducing apoptosis
4. Nonprofit drugs as the salvation of the world's healthcare systems: the case of Antabuse (disulfiram)
5. Disulfiram targeting lymphoid malignant cell lines via ROS-JNK activation as well as Nrf2 and NF-kB pathway inhibition
6. A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer