148553-50-8/普瑞巴林的副作用是什么

普瑞巴林的副作用是什么？

普瑞巴林（Pregabalin）的副作用包括消化問題，心理障礙和肌肉疼痛等。此外還有缺乏協調性，浮腫和腫脹等癥狀。更嚴重不良反應則涉及皮膚外觀異常，視力問題和呼吸困難等。少數情況下，這種藥還會誘發嚴重心理問題。

與消化系統有關的普瑞巴林副作用也很常見，如惡心，便秘，以及脹氣和胃痛等。食欲也有可能因此而增強并最終導致體重增加。大約有10%服用普瑞巴林的人會經歷這些副作用。

與肌肉和協調性有關的問題可能是最令人煩惱的普瑞巴林副作用，包括失去平衡，缺乏協調性，肌肉痙攣，身體無意識戰栗等。在有些情況下，胳膊、腿、或手腳也會變的腫脹。但這類不良反應比較少見。

罕見的普瑞巴林副作用還會導致血壓和器官問題，包括血壓過高或過低，血細胞缺乏，以及胰腺和心臟受損等。偶爾還有可能出現自殺念頭和狂躁行為。

如果藥物副作用影響了皮膚，引起蕁麻疹，皮疹，瘙癢，起水泡，以及面部或眼睛腫脹等問題，應馬上看醫生。視力模糊，重影，呼吸急促，哮喘或胸痛，以及肌肉疼痛和虛弱則是其它一些有可能由普瑞巴林引起的不良反應。

【背景及概述】^[1][2]

神經病理性疼痛是臨床疼痛治療的難點之一，新型抗癲癇藥物加巴噴丁、普瑞巴林等的出現為神經病理性疼痛的治療提供了新的選擇。普瑞巴林是繼加巴噴丁 之后的又一治療神經病理性疼痛的抗癲癇藥，可與中樞神經系統電壓依賴性鈣通道的I型α2-δ亞基相結合，減少鈣離子內流，從而減少興奮性神經遞質的釋放，進而控制疼痛。

普瑞巴林(pregablin)是神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的類似物，商品名為Lyrica。2004年12月，FDA批準普瑞巴林作為治療糖尿病神經痛和帶狀皰疹神經痛藥 物上市。普瑞巴林是美國和歐洲認可的第一個同時適用于治療上述兩種疼痛的藥物。2005 年6月，普瑞巴林獲批輔助治療成年局部發作性癲癇。2006年3月，歐盟批準普瑞巴林治療廣泛性焦慮障礙(GAD)和社交性焦慮障礙(SAD)。普瑞巴林對癲癇有良好的治療作用，各類動物癲癇發作模型研究表明，普瑞巴林能明顯阻止癲癇發作，其產生活性作用的劑量比加巴噴丁低3-10倍。研究發現，普瑞巴林能減少大鼠夾趾尖刺激的感覺和運動脊髓反射，減少糖尿病、外圍神經損傷或化學治療神經性動物疼痛模型的相關行為，抑制或減少脊椎給予刺激物引起的疼痛相關的行為。動物實驗研究發現，普瑞巴林在與阿片類藥物合用可能有優勢。普瑞巴林為臨床治療神經病理性疼痛提供了新的選擇。同時，由于應用該藥物的臨床經驗較少，國內也未見大規模多中心臨床研究報道，所以在使用普瑞巴林過程中要密切關注患者用藥后的療效和相關副作用，并要積極進行疼痛再評估和其他相關指標的檢查，加強患者隨訪。

【適應癥】^[3]

治療外周神經痛以及輔助性治療局限性部分癲癇發作。

【規格】^[3]

片劑：75mg。

【用法用量】^[3]

本品可與食物同時服用，也可單獨服用。

起始劑量為每次75mg，每日2次，或者每次50mg，每日3次。可在1周內根據療效及耐受性增加至每次150mg，每日2次。由于本品主要經腎臟排泄清除，腎功能減退的患者應調整劑量。

【藥理作用】 ^[3]

普瑞巴林與中樞神經系統中α₂-δ亞基的位點有高度親和力。普瑞巴林的作用機制尚不明確，但是轉基因小鼠和結構相關化合物的研究結果提示，在動物模型中的鎮痛及抗驚厥作用可能與普瑞巴林與α₂-δ亞基的結合有關。

體外研究顯示，普瑞巴林可能通過調節鈣通道功能而減少一些神經遞質的鈣依賴性釋放。雖然普瑞巴林是抑制性神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的結構衍生物，但它并不直接與GABAA、GABAB或苯二氮?類受體結合，不增加體外培養神經元的GABAA反應，不改變大鼠腦中GABA濃度，對GABA攝取或降解無急性作用。但是研究發現，體外培養的神經元長時間暴露于普瑞巴林，GABA轉運蛋白密度和功能性GABA轉運速率增加。普瑞巴林不阻滯鈉通道，對阿片類受體無活性，不改變環加氧酶活性，對多巴胺及5-羥色胺受體無活性，不抑制多巴胺、5-羥色胺或去甲腎上腺素的再攝取。

【藥代動力學】^[4]

吸收：空腹服用普瑞巴林，吸收迅速，在單劑或多劑給藥后1小時內達血漿峰濃度。據估算普瑞巴林的口服生物利用度≥90%，而且與劑量無關。多劑給藥后，24至48小時內可達穩態。與食物一起服用時，普瑞巴林的吸收速率降低，Cmax降低25-30%，tmax延遲至約2.5小時。但是，普瑞巴林和食物同時服用并不會對普瑞巴林的吸收程度造成有臨床意義的影響。

分布：臨床前研究顯示普瑞巴林可以通過小鼠、大鼠和猴的血腦屏障。普瑞巴林可以通過大鼠的胎盤，并可出現在哺乳大鼠的乳汁內。在人體，普瑞巴林口服給藥后的表觀分布容積大約是0.56L/kg。普瑞巴林不與血漿蛋白結合。

代謝：普瑞巴林在人體內的代謝可以忽略不計。在給予放射標記的普瑞巴林后，約98%普瑞巴林以原型的形式在尿中回收。普瑞巴林的主要代謝產物-N-甲基化衍生物，也在尿中被發現，占給藥劑量的0.9%。在臨床前研究中，未發現普瑞巴林由S-旋光對映體向R-旋光對映體轉化的消旋作用。

排泄：普瑞巴林主要從體循環清除，并以原型藥物的形式經腎臟排泄。普瑞巴林的平均清除半衰期為6.3小時。普瑞巴林血漿清除率和腎臟清除率均與肌酐清除率有直接比例關系。 對于伴有腎功能減退或正在接受血液透析治療的患者，有必要調整劑量

【藥物相互作用】^[3]

1. 不被細胞色素P450系統代謝，因此，很少與其他藥物發生相互作用。不影響抗癲癇藥（如丙戊酸鈉、苯妥英鈉、拉莫三嗪、卡巴西平、苯巴比妥、托吡酯）、口服避孕藥、口服降糖藥、利尿劑、胰島素等的藥動學。

2. 本品與氧可酮同用時，其識別功能降低，運動功能損傷增強。

3. 與勞拉西泮和乙醇有相加作用。

【不良反應】^[3]

最常出現的不良反應為頭暈和嗜睡。

【注意事項】^[3]

1. 本品可能引起外周水腫，心功能Ⅲ或Ⅳ級的充血性心衰患者應慎用。

2. 本品相關的頭暈及嗜睡可能影響駕駛或操作機械的能力。

3. 服用后可出現肌酸激酶升高，如疑似或確診為肌病或肌酸激酶顯著升高時，應停用本品。

4. 本品可能引起軀體依賴性。

5. 孕婦慎用，哺乳婦女用藥期間應停止哺乳。

6. 17歲以下的患者不宜使用。

7. 如需停用普瑞巴林，建議至少用1周時間逐漸減停。

【合成】^[1]

1. 反合成

普瑞巴林是GABA的類似物，分子中手性可通過拆分解決。首先，將普瑞巴林的氨甲基官 能團轉化為腈基，然后將羧基轉化為丙二酸二乙酯的合成子，增強了α位的反應活性。將腈基 切斷得到α，β-不飽和二酯98，進一步切斷雙鍵，得到價廉的丙二酸二乙酯和3-甲基丁醛。

2.合成路線

丙二酸二乙酯和3-甲基丁醛在二異丙基胺的作用下縮合得到98。后者與KCN進行 雙鍵加成，并水解脫羧，得到外消旋的普瑞巴林96。外消旋的普瑞巴林通過與S-(+)-扁桃 酸形成非對映異構體鹽，進行結晶拆分，得到光學純的S-異構體。

【主要參考資料】

[1] 藥物合成設計

[2] 謝菡, 陸麗娟. 普瑞巴林治療神經病理性疼痛的研究進展[J]. 臨床麻醉學雜志, 2012, 28(1): 93-95.

[3] 新編臨床藥物學