15128-82-2 / 3-羥基-2-硝基吡啶的合成工藝和應用

背景及概述^[1]

3-羥基-2-硝基吡啶則是合成克唑替尼的一個重要的中間體。克唑替尼是美國Pfizer公司近年來所研制發明的一種小分子新型多靶點酪氨酸激酶的抑制劑(即TKI)。2011年8月，TKI得到美國食品藥品管理局(FDA)批準，可將其用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的晚期NSCLC，作為世界上第一個研制開發的關于ALK陽性NSCLC的小分子酪氨酸激酶抑制劑，克唑替尼可有效地抑制肝細胞生長因子受體(HGFR)以及間變型淋巴瘤激酶(ALK)的生長。

制備^[1]

制備3-羥基吡啶：在裝有溫度計，回流冷凝管，恒壓滴液漏斗，磁力攪拌的250ml的三頸燒瓶中加入85ml20％濃度(質量分數)的鹽酸溶液，之后慢慢滴加10g的糠胺滴加完畢，冷卻至10℃之間，慢慢滴加19ml的30％濃度(質量分數)的H₂O₂，滴加時間為30～40分鐘，滴完后，保溫時間1.5小時，加熱至100℃，加熱回流2.5～3小時，點樣監控反應終點，反應完之后冷卻至室溫，用1mol/L的NaOH調節PH7～8，乙醚多次萃取得到3-羥基吡啶8.1g，產率為83％。

制備3-羥基-2-硝基吡啶：將10g的3-羥基吡啶和80ml的乙酸乙酯和4.2g的KNO₃和21ml的乙酸酐加到250mL的三口瓶中，45℃的溫度下加熱磁力攪拌反應，點樣監控反應終點，反應完之后冷卻到室溫，抽濾，用少量乙酸乙酯洗滌1～2次，取濾液用NaOH飽和溶液調節pH至中性，用乙酸乙酯萃取3～4次，取萃取液加活性炭加熱回流1小時后，冷卻過濾，取濾液用無水硫酸鎂干燥，過濾，置于旋轉蒸發儀上濃縮后，置于干燥箱烘干。得到3-羥基-2-硝基吡啶11.9g，產率為81％。

應用^[2]

CN201210484008.0公開了一種6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]惡嗪-3(4H)-酮的合成方法，所述6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]惡嗪-3(4H)-酮的合成方法，是3-羥基-2-硝基吡啶與甲醇鈉溶于甲醇中，低溫下控制溫度滴加液溴，加完繼續反應半小時后加入若干醋酸，繼續攪拌10分鐘后濃縮得到粗產品，純化后與2-溴-2，2-二甲基乙酸乙酯在堿存在下在N,N-二甲基甲酰胺中成醚，純化后的中間體在醋酸中用鐵粉還原純化得到白色的6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]惡嗪-3(4H)-酮。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201510769632.9一種3-羥基-2-硝基吡啶的合成工藝

[2]CN201210484008.0一種6-溴-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-B][1,4]惡嗪-3(4H)-酮的合成方法