151602-49-2 / 5-O-去甲基奧美拉唑的制備方法

背景及概述^[1]

5-O-去甲基奧美拉唑屬胃質子泵抑制藥，奧美拉唑口服后，可濃集于壁細胞分泌小管周圍，轉變為次磺酰胺衍生物。其硫原子與H+，K+-ATP酶上的巰基結合，使H+泵失活，減少胃酸分泌。本藥還能增加胃黏膜血流量，有利于潰瘍病的治療。主要用于胃、十二指腸潰瘍，反流性食管炎和卓艾綜合征，對H2受體阻斷藥療效不佳的患者也有效，該藥與某些抗菌藥合用可治療幽門螺桿菌感染。5-O-去甲基奧美拉唑為奧美拉唑雜質。

制備^[1]

5-O-去甲基奧美拉唑制備如下：

1）中間體II-2： 2-巰基-1H-苯并咪唑-6-醇的合成

在100mL圓底燒瓶中依次加入1.00g原料11-1，2.96g三氯化鋁，50.0mL甲苯，加熱回流反應1H。冷卻到室溫，向反應液中緩慢滴加25.0mL1M的HＣ1溶液，有大量沉淀析出。抽濾，濾餅依次用甲苯和水洗滌，然后重新溶解到15.0mL1M的ＮａＯH溶液中，用1MHC1調節溶液ｐH至6.0左右，抽濾析出的固體，水洗后真空干燥得0.72g中間體11-2，產率78.0％。

2）中間體II-4：2-（（（4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基）甲基）硫基）-1H-苯并咪唑-5-醇的合成

在100mL圓底燒瓶中依次加入1.78g中間體11-2，8.69g碳酸鉀，12.0mL蒸餾水，室溫攪拌10M1ｎ后，向其緩慢滴加反應試劑II-3的甲醇溶液（2.00gII-3溶于40.0mL甲醇），滴加結束后繼續室溫反應8Hｒｓ。旋轉蒸發除去甲醇和水，殘余物用新鮮甲醇重新溶解并抽濾除去無機鹽等不溶性雜質，所得濾液旋干后進行柱層析分離（硅膠GＦ254，洗脫劑：ＣH2Ｃ12，ＣH2Ｃ12／ＣH3ＯH＝50／1-30／1），得到2.98g中間體丨1-4，產率85.0％。

3）雜質II：5-O-去甲基奧美拉唑的合成

在100mL圓底燒瓶中依次加入0.20g中間體II-4，20.0mL二氯甲烷，碳酸氫鈉溶液（0.06g碳酸氫鈉溶于5.00mL水），0°Ｃ攪拌條件下，緩慢滴加入M-ＣＰＢＡ的二氯甲烷溶液（0.15g的間氯過氧苯甲酸溶于5.00mL二氯甲烷）。滴加結束后繼續保持0°Ｃ反應6H。過濾，濾餅用甲醇打楽，干燥得0.14g雜質II，產率67.0％。

主要參考資料

[1] 抗潰瘍藥奧美拉唑工藝雜質的合成