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152-11-4/鹽酸維拉帕米的精制方法和制劑方法

背景及概述[1]

鹽酸維拉帕米化學名稱是α-[3-[[2-(3,4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3,4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽。本品為鈣離子拮抗劑,能選擇性擴張冠狀動脈,增加冠脈流量;能抑制心肌興奮性及房室傳導。用于治療陣發性室上性心動過速。也可用于急慢性冠狀動脈功能不全或心絞痛,對于房室交界區心動過速療效也較好;亦可用于心房顫動心房撲動,房性早搏。

臨床實驗研究證明,鹽酸維拉帕米通過與Ca2+通道的α亞單位的特殊蛋白相互作用,阻滯L型鈣通道,抑制Ca2+內流,導致胞漿內Ca2+濃度降低,細胞興奮收縮偶聯受抑,使心肌收縮力減弱,血管擴張,血壓下降,從而具有抗高血壓和抗心絞痛作用。對心肌,竇房結和房室結有相當的選擇性??诜话隳褪苄跃茫狈磻p微,如頭痛、頭暈、惡心、嘔吐或便秘等,發生率為9%。

鹽酸維拉帕米的精制方法和制劑方法

精制方法[1]

將25克(HPLC為96.5%)的鹽酸維拉帕米加入裝有攪拌和回流冷凝器的250毫升的圓底反應瓶中,加入175毫升丙酮和5毫升水,加熱回流使其溶解后,加入1.2克活性炭,過濾,攪拌下冷卻至15℃析出結晶。過濾,丙酮淋洗,100℃干燥得產品19.7克,HPLC顯示純度大于99.5%(面積歸一化法),熔點:141.5-145℃。

制劑[2-3]

報道一、

鹽酸維拉帕米緩釋微球制備方法:

(1)取粘度為7CP的乙基纖維素(EC),加入85%乙醇,使質量濃度為1:10,靜置浸泡過夜,使充分溶脹,然后攪拌溶解。

(2)上述溶液在25℃下加入PEG400,攪拌均勻后,乳化10min,得溶液a。

(3)稱取EC與鹽酸維拉帕米質量比為2:1,與85%乙醇溶液質量濃度為1:5的鹽酸維拉帕米(粉碎過300目篩)加入其中,充分攪拌均勻得溶液b。

(4)將溶液b在250rpm的攪拌狀態下加入到溶液a中,形成乳濁型體系,保持該攪拌狀態,完全攪拌30min,在噴霧干燥機出風溫度為40℃,進風溫度為75℃下噴霧干燥后即得。

報道二、

鹽酸維拉帕米控釋片的制備方法:

步驟A:片心的制備

處方:鹽酸維拉帕米240g

乳糖60g

聚氧乙烯100g

羥丙基甲基纖維素10g

95%乙醇適量

微粉硅膠0.2g

硬脂酸鎂0.5g

制1000片

按照處方量稱取鹽酸維拉帕米、乳糖、聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素,混合均勻,加入95%乙醇制軟材,制粒,顆粒干燥后加入硬脂酸鎂、微粉硅膠,混合均勻,壓片,即得。

步驟B:包衣溶液的制備

包衣液A:

處方:丙烯酸樹脂II30g

丙烯酸樹脂(EudragitRSPO)30g

丙烯酸樹脂(EudragitRLPO)20g

吐溫804g

80%乙醇2000ml

配制2000ml

包衣液B:

處方:丙烯酸樹脂II80g

70%乙醇2000ml

配制2000ml

配制方法:將適量的包衣用丙烯酸樹脂及其它材料,溶解在一定量的乙醇溶液中,攪拌至溶解,添加乙醇至處方量,溶解分散均勻,作為包衣液;

步驟C:包衣過程

用步驟B所制包衣液對步驟A所得片心進行包衣,得到有良好釋放特征的控釋片,具體方法如下:

將片心置包衣鍋中,在一定溫度下,首先利用包衣液A對片心進行包衣,至片劑增重2%左右,改變采用包衣液B對片心繼續包衣,直至片劑繼續增重2%左右。終止包衣。

根據以上處方組成,按照上述實施步驟A、B、C制備鹽酸維拉帕米控釋片,可以得到良好的延時控釋作用。體外釋放度測定實驗證明,采用本方法制備的鹽酸維拉帕米控釋片,在人工胃液中2小時內無藥物釋放,在人工腸液內以恒定釋藥速度可維持釋藥6小時以上。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN200710056839.7鹽酸維拉帕米的精制方法

[2][中國發明,中國發明授權]CN201310449646.3鹽酸維拉帕米緩釋微球及其制備方法

[3][中國發明]CN200410096836.2一種鹽酸維拉帕米控釋片的制備方法

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