157115-85-0 / N-(1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰)甘氨酸乙酯的制備方法

背景及概述^[1]

N-(1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰)甘氨酸乙酯的商品名NOOPEPT，作為治療肥 胖、酒精依賴性退化或中毒性損傷等疾病。

制備^[1]

步驟1、 N-苯乙酰-L-脯氨酸的制備方法

將57.5kg L-脯氨酸投入反應釜，再投入250L2mol/l NaOH液，攪拌30分 鐘，溫度控制在-10至-5℃度，然后雙滴加苯乙酰氯66L和125L的4mol/l NaOH 液，溫度控制在-10至-5℃度，滴加完保溫15分鐘，結束后用300L乙酸乙酯萃 取，分層，去除乙酸乙酯層，用2mol/L鹽酸調PH=3，再用300L二氯甲烷萃取， 分區水層，二氯甲烷層用20kg無水NaSO4干燥，過濾，濾液減壓蒸餾，得油狀 物62kg，冷卻后得N-苯乙酰-L-脯氨酸，其純度為99.6%。

步驟2、N-(1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰)甘氨酸乙酯的制備方法

將步驟1所得N-苯乙酰-L-脯氨酸233kg投入反應釜內，再加入430kg四 氫呋喃攪拌，開始滴加139L三乙胺，然后滴加氯甲酸異丁酯134L，滴加溫度保 持在-10至-5℃，滴加完畢攪拌30分鐘，繼續滴加14kg甘氨酸乙酯和139L三 乙胺和250L四氫呋喃的混合液。滴加完畢，保溫30分鐘。開始升溫至常溫保 溫1.5小時，然后過濾，將濾液減壓蒸餾，加入二氯甲烷將殘留物溶解，用 5%NaHCO3液800kg分二次洗滌，分去水層，再用1mol/l鹽酸洗滌，分層，用 30kg無水Na2SO4干燥，過濾、減壓蒸餾得油狀物，冷卻至20度，加入酒精200L 結晶，攪拌3小時后，過濾、烘干的成品N-(1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰)甘氨酸乙酯166kg，純度為99.6%。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201410028081.6 N-苯乙酰-L-脯氨酸和 N-[1-(苯基乙酰基)-L-脯氨酰]甘氨酸乙酯的制備方法