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在有機物分子上引入氟原子能顯著改善其物理和化學性質，推動了含氟藥物的迅速發展。開發方便的合成含氟芳香和雜環類化合物的方法，能促進該類化合物在農藥和醫藥領域的廣泛應用。含吡啶雜環化合物因在生物體內具有較強的生理活性而受到廣泛關注，已成功開發出許多商品，如吡蟲啉、啶蟲脒、烯啶蟲胺等。氟啶蟲酰胺是含三氟甲基的煙酰胺類化合物，是一種高效殺蟲劑，4-三氟甲基煙酸是氟啶蟲酰胺的關鍵中間體，氟啶蟲酰胺合成工藝的難點就在于中間體4-三氟甲基煙酸的合成，然而4-三氟甲基煙酸的合成卻面對極大挑戰，從而限制了氟啶蟲酰胺的推廣使用。
目前，4-三氟甲基煙酸的合成路線主要有以下幾條：
(1)由含三氟甲基吡啶類化合物在LDA等強堿存在下與CO2反應再酸化制備，但該法原料昂貴，產率低且需要嚴格無水條件，很難實現工業化生產。
(2)以三氟乙酰氯或三氟乙酸酐與乙烯基乙醚反應，然后氨化，再與3-甲氧基丙烯酸甲酯反應，最后成環水解得到目標產物。三氟乙酰氯是有毒的強刺激性氣體，操作不便，且原料價格昂貴，產率低，應用于工藝放大生產的價值不大。
(3)以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺為原料，經環合、氯化、氰基水解、催化氫解4步反應制備4-三氟甲基煙酸，目前該路線尚不成熟，氯化時產率低，催化氫解時氰基容易被還原，吡啶環容易被部分還原。對方法(3)進行改進，以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺為原料，經環合、氯化，然后水解成酰胺，再催化氫解，最后水解得到4-三氟甲基煙酸，該路線雖然可以避免氰基被還原，但是步驟增多了，氯化時產率低。
1）2，6-二羥基-4-三氟甲基煙腈(Ⅲ)的合成
稱取71g(0.3857mol)三氟乙酰乙酸乙酯(Ⅰ)，32.4g(0.3853mol)氰基乙酰胺(Ⅱ)于250mL三口圓底燒瓶中，加入120mL甲醇，加熱至回流，固體逐漸溶解最終變為黃色澄清溶液。此時，緩慢滴加氫氧化鉀21.6g(0.3857mol氫氧化鉀溶于50mL甲醇中)，滴畢后大約2h有大量淺黃色固體析出，TLC跟蹤反應進程，繼續反應1h反應結束。將反應液冷藏過夜，抽濾得到淺黃色固體，將固體轉移到燒杯中，加入200mL水，加熱并攪拌使其溶解后，滴加鹽酸至pH=2～3，析出大量白色固體，抽濾、烘干得到化合物(Ⅲ)56.1g，產率71.3%。
2）2，6-二氯-4-三氟甲基煙腈(Ⅳ)的合成
在一個帶有氯化鈣干燥管的250mL單口燒中加入40g(0.1961mol)2，6-二羥基-4-三氟甲基煙腈(Ⅲ)，21.4g(0.1953mol)四甲基氯化銨和40g(0.3953mol)三乙胺，緩慢加入100mL三氯氧磷，攪拌，升溫至回流，固體全部溶解，溶液呈黃褐色。TLC跟蹤反應進程，反應8h結束。反應液冷卻后，緩慢地倒入適量的冰水混合物中，有大量棕色固體析出，抽濾、烘干得棕色固體38.2g，產率80.8%。熔點38～40℃；1HNMＲ(CDCl3，500MHz)，δ：7.69(s，1H，Ar—H)。
3）2，6-二氯-4-三氟甲基煙酸(Ⅴ)的合成
在一個裝有溫度計的100mL三口燒瓶中加入60mL濃硫酸，放置于冰浴中冷卻，攪拌下緩慢加入15mL濃硝酸并維持內部溫度低于10℃，然后升溫至70℃，緩慢加入20g(0.0830mol)2，6-二氯-4-三氟甲基煙腈(Ⅳ)，加完后繼續升溫至反應液溫度達到100℃。TLC跟蹤反應，2h后反應結束，冷卻反應液，緩慢倒入適量的冰水混合物中并不斷攪拌，析出大量白色固體，抽濾、干燥得白色固體20.0g，產率92.7%。
4）4-三氟甲基煙酸(Ⅵ)的合成
在100mL三口燒瓶中依次加入5g(0.0192mol)2，6-二氯-4-三氟甲基煙酸(Ⅴ)，0.3g10%Pd/C(含水量63.45%)，5.25g(0.0389mol)CH3COONa·3H2O和20mL乙醇，攪拌溶解以后，氮氣置換3次排出空氣，氫氣置換2次后，于氫氣氣氛下室溫攪拌反應8h直至無氫氣吸收結束反應，抽濾回收鈀碳，用乙醇洗滌濾餅3次，將濾液旋蒸除去溶劑，向得到的固體中加入20mL水，充分振蕩使其溶解，加入鹽酸調節pH=2～3，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相并用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得到淡黃色固體3.3g，產率90.4%。
[1]4-三氟甲基煙酸的合成工藝
[2]4-三氟甲基煙酸的合成