159351-69-6 / 依維莫司，三重抗腫瘤功效

新型乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物近幾年發(fā)展迅速，應(yīng)用越來越廣泛，今天為大家?guī)韒TOR（雷帕霉素靶蛋白）抑制劑——依維莫司詳解。

依維莫司是一個mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）靶點(diǎn)抑制劑，能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長與增殖、抑制腫瘤營養(yǎng)代謝和抗血管生成，起到三重抗腫瘤功效。

那么在了解依維莫司之前，先和大家簡單介紹一下，什么是mTOR抑制劑？

01.什么是mTOR抑制劑？

酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號通路是調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂和分化過程至關(guān)重要的信號通路。酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號通路最終作用于細(xì)胞核調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子活性發(fā)揮作用，而受體和細(xì)胞核之間傳導(dǎo)也是需要信號傳導(dǎo)的，很重要的兩條途徑是RAS-MAPK 途徑和PI3K-Akt 信號傳導(dǎo)途徑。

在 PI3K-Akt 信號傳導(dǎo)途徑中mTOR 是 Akt 重要的底物，向上可以通過負(fù)反饋調(diào)節(jié) Akt 激活，向下可以控制下游與翻譯有關(guān)的多種蛋白的磷酸化發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的作用。

mTOR由mTOR復(fù)合體1（mTORC1）和mTOR復(fù)合體2（mTORC2）組成。

mTORC1

位于AKT下游，通過增強(qiáng)原癌基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)血管形成等驅(qū)動腫瘤形成。

其直接下游底物S6激酶（S6 kinase 1，S6K1）通過增強(qiáng)糖酵解，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸生物合成實(shí)現(xiàn)代謝重編程。

另一個下游底物4E-BP1則通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合體EIF4f促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和生存，與CDK4/6抑制劑起到協(xié)同作用[1]。

mTORC2

位于AKT的上游，通過磷酸化AKT的S473位點(diǎn)及調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架蛋白調(diào)控細(xì)胞的生長和遷移[2]。

02.一代mTOR抑制劑——依維莫司

一代mTOR抑制劑依維莫司，在2012年被FDA批準(zhǔn)與依西美坦聯(lián)合治療激素受體陽性，HER2基因陰性晚期乳腺癌患者。

但因?yàn)橐谰S莫司僅靶向mTORC1復(fù)合體，而對mTORC2無抑制作用，因此會導(dǎo)致mTORC2通過RAS-MAPK、S6K1/IGF-1R/PI3K等通路負(fù)反饋激活A(yù)KT及其下游通路，從而影響單藥療效。

BOLERO-2研究顯示，經(jīng)非甾體AI治療后，依西美坦+依維莫司可以使患者的PFS大大延長，從而改善了內(nèi)分泌耐藥。

與安慰劑治療聯(lián)合依西美坦（4.1個月）相比，依維莫司聯(lián)合依西美坦組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）延長至11個月。這項(xiàng)研究結(jié)果促使了FDA正式批準(zhǔn)依維莫司的上市申請。

03.用藥注意事項(xiàng)

對于乳腺癌治療依維莫司推薦用量10 mg/d，在每天相同時間服藥，如與食物同服就應(yīng)該始終與食物同服，否則就總單獨(dú)服用。建議用一杯水整片吞服，勿嚼碎或弄碎藥片。

對于輕度肝功能受損，推薦劑量 7.5 mg/d，中度肝功能受損推薦劑量為 5 mg/d。此外合用 CYP3A4 抑制劑或誘導(dǎo)劑應(yīng)減量至 2.5 mg/d 和增量至 15 mg/d 使用。

mTOR 介導(dǎo)的信號通路以高頻率在乳腺癌中高度激活，是乳腺癌治療重要靶標(biāo)，因此 mTOR 信號通路是乳腺癌治療關(guān)注的熱點(diǎn)。現(xiàn)在很多臨床研究還正在進(jìn)行，在 BOLERO-3 研究中發(fā)現(xiàn)依維莫司可以在一定程度上重建曲妥珠單抗對腫瘤細(xì)胞的敏感性，無進(jìn)展生存方面有一定的獲益，但不良反應(yīng)也明顯增加，該臨床試驗(yàn)總生存工作還在隨訪中。

此外mTOR 抑制劑并不是所有的耐藥乳腺癌患者都有顯著作用，何種人群才適合這種療法也值得未來發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者提出假說使用 mTOR 抑制劑治療癌癥患者條件之一就是該患者如果具有 PI3KCA 突變可能會對 mTOR 抑制劑使用更加敏感。

總之，怎樣使用好 mTOR 抑制劑還需要以后臨床研究證明，我們將拭目以待。

參考文獻(xiàn)

[1]ZONCU R, EFEYAN A, SABATINI D M. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing［J］. Nat Rev Mol Cell Biol, 2011, 12(1): 21–35.

[2]SARBASSOV D D, GUERTIN D A, ALI S M, et al. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex［J］. Science, 2005, 307(5712): 1098–1101.