159857-80-4 / N-[6-(2,5-二氫-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-纈氨酰-N5-(氨基甲?；?-N-[4-(羥甲基)苯基]-L-鳥氨酰胺的制備

背景及概述^[1]

N-[6-(2,5-二氫-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-纈氨酰-N5-(氨基甲?；?-N-[4-(羥甲基)苯基]-L-鳥氨酰胺可用于制備抗體-藥物偶聯(lián)物。

抗體偶聯(lián)藥物(ADC)作為新型的靶向藥物，一般由三部分組成：抗體或抗體類配體，小分子藥物以及將配體和藥物偶聯(lián)起來的連接子?？贵w偶聯(lián)藥物利用抗體對抗原的特異性識別，將藥物分子運輸至靶細胞附近并有效釋放藥物分子，達到治療目的。2011年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準西雅圖基因公司研制的用于治療霍奇金淋巴瘤以及復發(fā)性變性大細胞淋巴瘤(ALCL)的ADC新藥Adecteis上市，臨床應用證明了此類藥物的安全性和有效性。

制備^[1]

化合物19(Fmoc-VC-PABA)合成：

將1.5g化合物18(Fmoc-Val-Cit)溶于14ml二氯甲烷和7ml甲醇混合溶劑中，加入4- 氨基芐醇(445.2mg，3.62mmol)，隨后加入EEDQ(1.5g，6mmol)，將反應液室溫攪拌過夜，溶劑濃縮除去后于殘留物中加入異丙醚攪洗30min，將固體過濾后加入異丙醚再次攪洗30min，過濾，得Fmoc-VC-PABA 1.5g，收率82％。M(+1)＝602.6.

化合物20（N-[6-(2,5-二氫-2,5-二氧代-1H-吡咯-1-基)-1-氧代己基]-L-纈氨酰-N5-(氨基甲酰基)-N-[4-(羥甲基)苯基]-L-鳥氨酰胺）合成：

將2g Fmoc-VC-PABA溶于10mlDMF中，加入2ml哌啶，室溫攪拌30min，TLC監(jiān)測反應完全后以高真空油泵減壓濃縮得黃色固體，不經(jīng)純化可直接用于下一步反應。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201810943787.3 具有兩種不同藥物的抗體藥物偶聯(lián)物