16013-85-7/2,6-二氯-3-硝基吡啶的制備方法

概述^[1]

2,6-二氯-3-硝基吡啶是一種重要的醫藥中間體，可用來合成抗潰瘍藥物泰妥拉唑和非阿片類中樞性鎮痛藥氟吡汀等藥物。

目前，2,6-二氯-3-硝基吡啶的合成工藝是以2,6-二氯吡啶為原料，通過發煙硝酸或混酸(硝酸與硫酸)作為硝化試劑進行硝化反應。如J.Heterocyclic Chem.21,1521，采用10當量90％的硝酸和硫酸作為硝化試劑，收率為64.5％。專利文件US4310671A以發煙硫酸作為溶劑，加入1.5當量30％的硝酸進行硝化，收率70％。專利文件CN1453278A以發煙硫酸作為溶劑，采用2.5當量濃硝酸和硫酸的混酸為硝化試劑，收率76％。專利文件CN102584688A以硫酸作為溶劑，以2，6-二氯吡啶作為原料，硝酸為硝化試劑，添加1-30％當量氨基磺酸催化劑，于20-150℃進行硝化反應。

制備方法^[1]

一種2,6-二氯-3-硝基吡啶的制備方法，包括步驟：

(1)于溶劑A或無溶劑下，2-硝基乙酸酯和2-鹵代丙烯酸酯于有機堿催化下進行1,4-加成反應，然后加入氨，經環化反應制得2,6-二羥基-3-硝基吡啶；

(2)于溶劑B中，2,6-二羥基-3-硝基吡啶和氯代試劑經氯代反應制得2,6-二氯-3-硝基吡啶。

根據本發明的方法，各步驟中優選工藝條件及量比如下：

優選的，步驟(1)中，所述溶劑A為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或氯苯中的一種或兩種以上的組合；步驟(1)中，所述溶劑A和2-鹵代丙烯酸酯的質量比為(0-10):1。進一步優選的，所述溶劑A和2-鹵代丙烯酸酯的質量比為(3-5):1。

步驟(1)中，所述2-硝基乙酸酯和2-鹵代丙烯酸酯的摩爾比為1:(0.90-1.1)。

步驟(1)中，所述2-鹵代丙烯酸酯選自2-氯丙烯酸甲酯、2-氯丙烯酸乙酯、2-氯丙烯酸異丙酯、2-氯丙烯酸叔丁酯、2-溴丙烯酸甲酯、2-溴丙烯酸乙酯、2-溴丙烯酸異丙酯、2-溴丙烯酸叔丁酯。

步驟(1)中，所述有機堿為1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其組合。所述有機堿和2-鹵代丙烯酸酯的質量比為1-5％。所述1,4-加成反應溫度為20-70℃；所述氨來源于氨氣、氨水、氨甲醇溶液或氨乙醇溶液，氨和2-鹵代丙烯酸酯的摩爾比為(2.0-5.0)：1；所述環化反應在40-90℃反應2-6小時，然后在120-160℃反應2-6小時。為程序升溫反應模式。

步驟(2)中，所述溶劑B為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、三氯乙烯或氯苯中的一種或兩種以上的組合；所述溶劑B和2,6-二羥基-3-硝基吡啶的質量比為(0-15):1；步驟(2)中，所述氯代反應所用氯代試劑選自氯化亞砜、三氯氧磷、五氯化磷、光氣、雙光氣、三光氣之一或其組合。步驟(2)中，所述氯代反應溫度為40-120℃；

其中，R＝甲基、乙基、異丙基或叔丁基，X＝氯或溴。

參考資料

[1]李維思, 徐強, 薛誼,等. 一種2,6-二氯-3-硝基吡啶的制備方法:, 2014.