161193-44-8 / 紅霉素A 9,11-亞胺醚的制備

背景及概述^[1]

紅霉素A 9,11-亞胺醚是阿奇霉素重排雜質R。阿奇霉素化學名稱為-(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羥基-3,5,6,8,10, 12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮 雜環十五烷-15酮，作為第二代大環內酯類抗生素，與紅霉素相比，阿奇霉素的化學穩定性增強，降低了紅霉素因為酸性降解而失去活性的問題，提高了血藥濃度，大大延長了半衰期，被用于呼吸道、皮膚、泌尿系統和軟組織感染的藥物。該藥已被列入《國家基本藥品名錄》，具有廣闊的市場前景。目前我國年產阿奇霉素超過1000噸，是世界上阿奇霉素主要的生產國。阿奇霉素重排雜質R是阿奇霉素中國藥典中重要的雜質，其是阿奇霉素關鍵中間體紅霉素A 6,9-亞胺醚的同分異構體。

制備^[1]

阿奇霉素重排雜質R按照以下路線進行合成：

主要包含以下兩個步驟：

1)化合物Ⅱ加入溶劑1，試劑2升溫攪拌反應；加水洗滌，分層，取有機層，減壓蒸餾 回收有機層溶劑1，得雜質粗品；

2)精制：將雜質粗品中加入溶劑3重結晶得到阿奇霉素重排雜質R；

舉例如下：

1、 (1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,15R)-9[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨 基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羥基-7-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲 基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮雜雙環[11.2.1] 十六烷-13-烯-5-酮的合成

將(3R,4R,5S,6R,9R,10S,11S,12R,13R,15R,Z)-12-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨 基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-6-乙基-4,5-二羥基-10-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲 基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-3,5,9,11,13,15-六甲基-7,16-二氧-2-氮雜雙環[11.2.1]十 六烷-1-烯-8-酮20g(化合物Ⅱ，26mmol)，二氯甲烷100ml，加入到三頸瓶中，控溫40℃，加入 5％鹽酸4g，攪拌反應5h，加入20ml水洗滌，分層，取有機層減壓蒸餾得白色固體18g，收率 90％。

2、(1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R,15R)-9[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D- 木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羥基-7-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核- 已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16-二氧-14-氮雜雙環[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的精制

將上述粗品10g加入到單口瓶中，加入丙酮5ml，打漿1h，抽濾，烘干，得白色固體 8.5g，收率85％，純度99.7％。

本發明有益效果如下：

1、提供了一種合成阿奇霉素重排雜質R-(1R,2R,3R,6R,7S,8S,9R,10R,12R, 15R)-9[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-3-乙基-2,10-二羥基-7-[(2, 6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-已吡喃糖基)氧]-2,6,8,10,12,15-六甲基-4,16- 二氧-14-氮雜雙環[11.2.1]十六烷-13-烯-5-酮的方法，通過對其性質的研究，有利于對該 雜質定性和定量控制，提高阿奇霉素原料藥的質量。該方法操作簡單，收率高，適合工業化生產。

2、以無機酸5％鹽酸作為重排試劑，其用量為0.2倍體積(v/w)，用量少，反應效率高，反應后處理簡單。

3、精制以丙酮為溶劑，用量為0.5倍體積(v/w)，精制收率高，精制純度99.5％以 上，達到雜質標準品要求。

4、以二氯甲烷為溶劑，原料溶解度高，其體系呈酸性，鹽酸在此體系中穩定。

5、化合物Ⅱ與二氯甲烷的固液比為1：4～6，降低鹽酸濃度，防止原料酸降解反應 的發生。

6、以0.2倍體積(v/w)的5％鹽酸為路易斯酸，誘導重排反應的發生，同時控制鹽酸濃度、用量，防止原料酸降解反應發生。

7、控制反應溫度為35～45℃，加快重排反應速率，溫度過高利于原料酸降解反應。

主要參考資料

[1] CN201810715032.8 一種阿奇霉素重排雜質R的合成方法