164656-23-9 / 度他雄胺的制備方法

背景及概述^[1]

度他雄胺(Dutasteride，Avodart)屬于氮雜類甾醇化合物，是唯一一種Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶的選擇性抑制劑，是一種新型治療良性前列腺增生的藥物。由葛蘭素公司研究開發并于2002年10月10日在美國上市，用于治療良性前列腺增生(BHP)、前列腺腫大、男性型脫發、脂溢性脫發、遺傳性脫發。

制備^[1-2]

報道一、

1)向反應釜中，攪拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH(摩爾比為4：1：9：2)，加熱至75～85℃反應6～8小時，TLC檢測原料2A6反應完全(展開劑：EA:PE＝1:1，UV254nm，產品Rf＝0)。降溫至60～70℃時加入鹽酸調節pH至0.8～1.5左右，析出固體，繼續降溫至20～25℃攪拌30～45分鐘，過濾，濾餅用水打漿洗滌3次，抽干，固體75～85℃減壓干燥6～8小時，得類白色粉末2A7。

2)向反應釜中，攪拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI(摩爾比為5：1：1.3)，加熱至105～110℃反應2.5～3小時，再依次加入2A7和DMF(摩爾比為1.1：5)，繼續保溫反應20～24小時，TLC監控反應(展開劑：EA/PE＝1/1，UV254nm，產品Rf＝0.5～0.8左右)，降溫至85～95℃，加入水，攪拌析出固體，緩慢降溫至20～25℃，過濾，水洗滌濾餅二次，濾餅用乙酸乙酯打漿0.5～1小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，濾餅45～55℃干燥6～8小時，獲得粗品度他雄胺。

3)第一次結晶：向反應釜中，攪拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升溫至80～90℃溶解，0.45μ陶瓷膜過濾，濾液降溫至55～65℃時，用鹽酸調節pH至2～4，繼續降溫至20～25℃析晶3～4小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，55～65℃減壓干燥6～8小時，得度他雄胺。

4)第二次結晶：向反應釜中，攪拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水，升溫至80℃～90℃溶解，上連續色譜柱，得到洗脫液，洗脫液降溫至55～65℃時，用鹽酸調節pH至2～4，降溫至20～25℃析晶3～4℃小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，55～65℃減壓干燥6～8小時，獲得高純度的度他雄胺，收率87.98％，純度99.75％。

報道二、

工業級的化合物Ⅲ的精制

3L反應瓶中，加入500g工業級的化合物Ⅲ和1.5L無水甲酸，30-35℃攪拌打漿5h，過濾，濾餅用丙酮洗滌，每次0.5L，共洗滌2次，固體于30-35℃鼓風干燥24h，得化合物Ⅲ精制品375.0g，收率75.0％，純度99.99％。

化合物Ⅱ的制備

3L反應瓶中，加入250g化合物Ⅲ精制品和2.5L二氯甲烷，攪拌，控溫15～25℃，滴加125mL氯化亞砜，滴完后攪拌0.5h，然后在溫度35～40℃、P＜-0.08Mpa的條件下減壓蒸出溶劑，加入2L甲苯打漿0.5h，過濾，得到化合物Ⅱ370.5g。

度他雄胺粗品的制備

5L反應瓶中，加入370g合物Ⅱ和3L甲苯，依次加入125ml吡啶、245ml2,5-雙三氟甲基苯胺，攪拌，加熱至90℃反應3h。反應畢，冷卻至15～25℃，過濾，濾液轉移至10L反應瓶中，加入3.75L2mol/L的鹽酸溶液攪拌，靜置分液；分離出有機相加入3.75L水攪拌10min，分液，有機相在溫度50～60℃，P＜-0.08MPa條件下蒸出80％的溶劑，過濾，50℃真空干燥5h得度他雄胺粗品280.3g。

度他雄胺粗品的精制

1L反應瓶中，加入50g的度他雄胺粗品，0.5L乙酸乙酯，升溫至回流后，加入2.5g活性炭脫色0.5h，過濾，濾液冷至55～60℃，加入0.5L石油醚冷卻攪拌析晶，降溫至20～25℃析晶2h，過濾，50℃真空干燥5h得度他雄胺47.6g，收率95.2％。乙腈和水以52﹕48的體積比組成流動相時：度他雄胺精制品的純度為99.72％，最大單個雜質的含量為0.07％,乙腈和水以80﹕20的體積比組成流動相時：度他雄胺精制品的純度為99.93％，最大單個雜質的含量為0.05％。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201710848537.7一種高純度度他雄胺的生產工藝

[2][中國發明,中國發明授權]CN201410476161.8一種度他雄胺的制備方法