171596-29-5 / 他達(dá)那非

【背景及概述】^[1][2][3]

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指陰莖不能勃起及不能維持勃起而完成滿意的性生活。ED已成為困擾全球男性的重要疾病之一。全球范圍內(nèi)約1.5 億男性患有不同程度 ED，到 2025 年，患病人數(shù)將會(huì)翻一番。磷酸二酯酶 5 （PDE5） 抑制劑是一種重要的藥物，主要是用于治療男性性功能障礙 （MED）。目前在市場(chǎng)上該類藥物主要有 3 種， 分別是西地那非（Sildenafil，商品名 Viagra，萬(wàn)艾可），伐地那非（Vardenafil，商品名 Levitra，艾力達(dá)）和他達(dá)那非（Tadalafil，商品名 Cialis，希愛力）。此外，磷酸二酯酶5（PDE 5）抑制劑更多的臨床用途仍在開發(fā)和研究，其中包括治療肺動(dòng)脈高壓。PDE 5 抑制劑類藥物自投入市場(chǎng)后，其市場(chǎng)銷售額呈逐年上升趨勢(shì)。

他達(dá)那非（他達(dá)拉非，Tadalafil）分子式為C₂₂H₁₉N₃O₄，分子量為389.4，自2003年起廣泛用于治療男性勃起功能障礙，商品名為Cialis（希愛力）。2008年美國(guó)禮來(lái)公司將本品用于PAH治療的商業(yè)拓展權(quán)出售給聯(lián)合治療公司。2009年6月FDA批準(zhǔn)他達(dá)那非在美國(guó)用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者，商品名Adcirca。他達(dá)那非作為治療ED的藥物在2003年問(wèn)世，給藥后 30 min 起效，但其最佳療效是起效后2h，療效能夠持續(xù)36h，并且其療效不受食物的影響。他達(dá)那非的給藥劑量為10或 20 mg，推薦的初始劑量為10mg，劑量調(diào)整依據(jù)患者的反應(yīng)及不良反應(yīng)。市場(chǎng)前期研究表明，分別口服10或20mg 他達(dá)那非12周后，有效率分別為 67% 及 81% 。許多研究表明，他達(dá)那非治療 ED 有較好的療效。

【規(guī)格及用法用量】^[4]

勃起障礙：本品為薄膜包衣片劑，有10或20mg2種規(guī)格。推薦劑量為l0mg/d，如服用10mg劑量無(wú)效，可增至20mg。性交活動(dòng)前0.5-12h服用。

肺動(dòng)脈高壓：40mg/d。

【適應(yīng)癥】^[4]?

他達(dá)那非用于治療男性勃起功能障礙（ED）及肺動(dòng)脈高壓。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[5][6]

勃起障礙：他達(dá)那非與西地那非同屬選擇性5型磷酸二酯酶(PDE5)，但其結(jié)構(gòu)與后者不同，高脂飲食不會(huì)干擾其吸收。性刺激作用下，陰莖神經(jīng)末梢和血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合成酶(NOS)催化底物左旋精氨酸合成一氧化氮(NO)。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，后者使三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷( cGMP) ，從而激活環(huán)磷酸鳥苷依賴性蛋白激酶，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降，使陰莖海綿體平滑肌松弛而發(fā)生勃起。5型磷酸二酯酶(PDE5)降解cGMP成為無(wú)生理活性的產(chǎn)物，使陰莖轉(zhuǎn)入疲軟狀態(tài)。他達(dá)那非通過(guò)抑制PDE5降解，導(dǎo)致cGMP積聚，使陰莖海綿體平滑肌松弛，導(dǎo)致陰莖勃起。由于硝酸酯類藥物是NO供體，與他達(dá)那非合用后會(huì)顯著增加cGMP水平而導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓，因此，臨床兩者禁忌合并使用。

肺動(dòng)脈高壓：他達(dá)那非是強(qiáng)效、可逆、高選擇性的磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑，通過(guò)NO/c GMP途徑擴(kuò)張肺血管，降低肺動(dòng)脈壓力。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[5][6]

勃起障礙：本品服藥后1/ 2～6 h 可達(dá)血藥峰值，其平均終末t1/ 2為17.5h。本品主要在肝內(nèi)通過(guò)CYP3A4代謝為無(wú)活性的葡糖苷酸愈創(chuàng)木酚。大部分隨糞便排泄。老年人或輕、中度腎功能不全者的AUC 增高，但Cmax則否，接受血透的病人，其Cmax可兩倍增高。

肺動(dòng)脈高壓：本品口服吸收迅速，健康成年人每次服用10mg和20mg均是安全、耐受的，無(wú)嚴(yán)重的負(fù)性事件，空腹使用最好，服用前切勿飲酒、飲濃茶，忌食辛辣。他達(dá)那非與時(shí)間和劑量似乎成線性關(guān)系，其血漿濃度基本上與劑量成正比，平均起效時(shí)間是16~30min，服用后2~8h血漿濃度達(dá)峰值，半衰期長(zhǎng)達(dá)17.5h，用于PAH治療時(shí)一天只需口服1次。本品主要經(jīng)肝藥酶CYP3A4途徑代謝為無(wú)活性形式。表觀分布容積為中度。

【不良反應(yīng)】^[4]

本品主要不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、顏面潮紅、惡心、嘔吐、消化不良、鼻塞、鼻出血等，減量或停藥后癥狀可自行消退。

【藥物相互作用】^[4]

他達(dá)那非通過(guò)抑制PDES進(jìn)而影響。GMP降解，故與硝酸醋類藥物聯(lián)合使用時(shí)可能導(dǎo)致血壓極度下降，增加暈厥的危險(xiǎn)。CY3PA4誘導(dǎo)劑會(huì)降低他達(dá)那非生物利用度，與利福平、西咪替丁、紅霉素、克拉霉素、伊曲康哇、酮康哇、HVI蛋白酶抑制劑等合用可能提高本品的血藥濃度，應(yīng)注意調(diào)整劑量。迄今未見本品人體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)受飲食和酒精影響的報(bào)道。

【注意事項(xiàng)】^[4]

1.未成年男性禁用。

2.視覺功能障礙、心臟病、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和心律失?；颊呓?。

3.對(duì)本品及其制劑成分過(guò)敏者禁用。

4.尚未見有關(guān)肝、腎功能患者使用本品20mg劑量的安全性研究報(bào)道，因此肝、腎功能患者最好避免使用本品20mg劑量。

5.本品應(yīng)避免與硝酸酷類藥物、CY3PA4酶強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合使用。

【制備】^[2]

以D-色氨酸為原料，先甲酯化反應(yīng)，生成的D-色氨酸甲酯鹽酸鹽在異丙醇中與胡椒醛發(fā)生Pictet-spengler反應(yīng)，得到順式四氫咔啉化合物，然后再依次與氯乙酰氯和甲胺反應(yīng)，總收率為 56％，經(jīng)過(guò)篩選，冰醋酸作為重結(jié)晶溶劑進(jìn)行進(jìn)一步純化。具體反應(yīng)方程式如下：

【主要參考資料】

[1] 李明超, 劉繼紅. 勃起功能障礙的藥物治療進(jìn)展[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2011, 30(8): 1058-1062.

[2] 要少波, 蔡明德, 盧小逸, 等. 他達(dá)那非合成研究[J]. 精細(xì)化工中間體, 2010 (6).

[3] 潘偉男, 鄧水秀, 呂毅. 他達(dá)那非治療肺動(dòng)脈高壓的研究概況[J]. 首都食品與醫(yī)藥, 2017, 24(22): 17-17.

[4] 李功奇, 熊方武. 治療勃起功能障礙的新藥——他達(dá)那非[J]. 中國(guó)藥師, 2004, 7(8): 624-624.

[5] 任明亮. 他達(dá)那非治療勃起功能障礙的有效性與安全性[D]. 第三軍醫(yī)大學(xué), 2006.

[6] FDA批準(zhǔn)他達(dá)那非用于治療肺動(dòng)脈高壓