175865-59-5 / 鹽酸纈更昔洛韋的說明書

背景及概述^[1-2]

鹽酸纈更昔洛韋(valganciclovirhydrochloride)，化學名為(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羥基丙酯鹽酸鹽，是瑞士羅氏公司研發的口服抗巨細胞病毒(CMV)感染藥物，2001年5月經美國FDA批準上市。臨床用于治療獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)患者因感染CMV所致急性視網膜炎，2003年5月擴大了其適應證，用于預防和治療器官移植者繼發CMV感染。本品是更昔洛韋(ganciclovir)的前藥，口服后在腸道和肝臟細胞中被酯酶迅速水解成更昔洛韋，從而發揮藥效，其口服吸收的生物利用度為60％，是2的10倍，且毒性大大降低。

目前鹽酸纈更昔洛韋主要制備生成方法有：1.以更昔洛韋為原料，接與N-芐氧基羰基-L-纈氨酸-N-酰基酸酐(或N-芐氧羰基-L--纈氨酸)縮合，通過控制反應條件得到更昔洛韋單酯，再經氫化還原合成鹽酸纈更昔洛韋；2.以更昔洛韋為原料，先用原酸酯保護一個羥基，再與N-芐氧羰基-L-纈氨酸與另一個羥基縮合，得到雙酯酯，然后通過水解反應和氫化還原反應合成鹽酸纈更昔洛韋。3.以嘌呤類化合物為原料，與活潑親電試劑反應得到更昔洛韋的單酯產物，然后經加氫和脫保護制得鹽酸纈更昔洛韋。

作用機制^[3]　

纈更昔洛韋是DNA多聚酶抑制劑。其口服后在腸粘膜細胞酯酶和肝酯酶的作用下迅速水解成更昔洛韋，因此其藥效學特性即更昔洛韋的藥效學特性。更昔洛韋在病毒內和細胞內酶磷酸化作用下生成三磷酸更昔洛韋，后者與三磷酸脫氧鳥苷(dGTP)競爭作為病毒DNA多聚酶的底物，因此抑制病毒DNA的合成，從而產生抗CMV活性。更昔洛韋的體外抗CMV活性為阿昔洛韋的26倍，其IC50為0.6～4.9μmol·L-1，平均2.7μmol·L-1。

常用劑量^[4]

CMV視網膜炎：誘導期，900mg，po，q12h，療程3周。維持期，900mg，po，qd，直至免疫重建(連續3～6個月CD₄>150/μL，眼科檢查證實病變穩定)。

胃腸道CMV病：900mg，po，q12h，療程3～6周(病情嚴重或復發時考慮維持治療)。

接受腎臟、心臟和腎臟—胰腺聯合器官移植的CMV感染高危患者的預防：900mg，po，qd，自移植10天內開始，直至移植后100天。

禁忌證^[4]

對纈更昔洛韋、更昔洛韋或藥品中任何其他成分有過敏反應者禁用。嚴重粒細胞缺乏(ANC<500/μL)、血小板減少(<25000/μL)、貧血(血紅蛋白<80g/L)及腎衰竭者禁用。

不良反應、禁忌證和注意事項^[4]

一項隨機、非盲臨床試驗，158例病人隨機口服纈更昔洛韋900mg或靜注更昔洛韋5mg·kg-1，bid，3wk后改為qd，再治療1wk。口服纈更昔洛韋和靜注更昔洛韋誘導治療的耐受性相似。其主要不良反應包括腹瀉(16%vs10%)、中性粒細胞減少癥(11%vs13%)、惡心(8%vs14%)、頭痛(9%vs5%)、貧血(8%vs8%)。370例病人每日口服纈更昔洛韋維持治療(68%病人的治療時間超過9mo，最長36mo)時，出現的不良反應有腹瀉、發熱、惡心、中性粒細胞減少癥、貧血、頭痛、嘔吐失眠、腹痛、血小板減少癥和視網膜脫離等。15%的病人出現血清肌酐升高(>15mg·L-1)。本品禁用于對更昔洛韋或纈更昔洛韋過敏者。中性粒細胞<500、血小<25000、血紅蛋白濃度<80g·L-1者以及血透析病人禁用本品。腎功能不全病人應慎用本品，并適當調整劑量。

藥物相互作用^[4]　

由于纈更昔洛韋迅速且完全轉化為更昔洛韋，因此與更昔洛韋有相互作用的藥物與纈更昔洛韋也有相互作用，包括骨髓抑制劑、腎毒性藥物、丙磺舒(probenecid)、齊多夫定(zidovudine)和去羥肌苷(didanosine)等。骨髓抑制劑與纈更昔洛韋合用能增加后者的血液毒性，如齊多夫定、MMF或硫唑嘌呤與纈更昔洛韋合用，使中性粒細胞減少和貧血等不良反應增加；腎毒性藥物損害腎功能，使更昔洛韋的體內消除減慢，藥物蓄積，毒性增加；丙磺舒和其他腎排泄藥物能降低更昔洛韋的清除率，也導致其毒性增加；更昔洛韋可顯著增加去羥肌苷的生物利用度(22%～110%)，應密切觀察后者引起的毒性反應。

制備^[2]

1）N，O-二(三苯甲基)更昔洛韋(3)

2(20.5g，80mmol)、三乙胺(43.3g，428mmol)和4-二甲胺基吡啶(DMAP，47mg，0.4mmol)加入DMF(190ml)中，再滴加三苯基氯甲烷(59.5g，210mmol)的DMF溶液(190ml)，滴畢升溫至50℃，攪拌過夜。冰浴冷至10℃，攪拌2h，抽濾，濾餅用DMF(40ml)洗滌。濾液加入活性炭(2g)，攪拌2h，抽濾。濾液中緩慢滴加去離子水(220ml)，析出固體后再滴加去離子水(200ml)，攪拌過夜，抽濾，水(50ml×3)洗，95％乙醇(50ml)洗，烘干得白色固體3(36.2g，60.9％)，純度98.1％[HPLC歸一化法：色譜柱AgilentEclipseXDB-C18柱(4.6mm×150mm，5mm)；流動相A：水，B：乙腈，梯度洗脫(0→5min：B5％；5→30min：B5％→90％)；檢測波長254nm；流速1.0ml/min；柱溫30℃；進樣量10，收率63.2％，純度90％)，mp250～252℃。

2）N-芐氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-三苯甲基氨基-1，6-二氫-6-氧代嘌呤-9-基)甲氧基]-3-(三苯甲基)氧基-1-丙酯(4)

N-芐氧羰基-L-纈氨酸(30.1g，120mmol)溶于二氯甲烷(60ml)，加入DCC(12.4g，60mmol)，室溫攪拌20h。減壓抽濾，二氯甲烷(30ml)洗滌，濾液減壓濃縮，得到N-芐氧羰基-L-纈氨酸酐，加DMF(60ml)溶解，加入DMAP(1.0g，8.2mmol)后，滴加3(30.0g，40.5mmol)的DMF溶液(150ml)，室溫攪拌24h。倒入去離子水(600ml)中，用乙酸乙酯(800ml)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和水(100ml×2)洗滌，干燥濃縮得黏稠液體，經乙酸乙酯∶石油醚(2∶1，150ml)結晶，烘干得白色固體4(32.2g，81.5％)，純度98.8％[HPLC歸一化法：流動相A：水，B：乙腈，洗脫梯度(0→20min：B60％→90％；20→25min：B90％)；其他與3相同]收率98.6％，純度93.5％，mp180～182℃。

3）N-芐氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羥基丙酯三氟乙酸鹽(5)

4(30.0g，30.8mmol)溶于二氯甲烷(75ml)，冰浴降至15℃以下，滴加三氟乙酸(120ml)和二氯甲烷(50ml)的混合液，室溫攪拌16h。冰浴下倒入異丙醚(1.2L)中，攪拌2h，抽濾得白色固體5(16.4g，88.2％)，純度95.3％[HPLC歸一化法：流動相A：水，B：甲醇，梯度洗脫(0→15min：B20％→80％，15→20min：B80％→90％，20→30min：B90％)；其他與3相同](文獻：收率73.8％，純度90％)，mp118～120℃。

4）鹽酸纈更昔洛韋(1)

5(14.0g，23.2mmol)溶于甲醇(140ml)，滴入濃鹽酸(3.0ml)，加入10％鈀炭(1.0g)，室溫通入氫氣，常壓反應6h，TLC[展開劑：甲醇∶二氯甲烷(1∶5)]顯示反應完畢，抽濾，濃縮濾液，加入去離子水(10ml)和異丙醇(80ml)，升溫回流0.5h，冷卻結晶，抽濾，60℃真空烘干得白色固體1(7.1g，78.0％)。mp170～172℃(收率90.2％，mp170～172℃)。純度98.8％[HPLC歸一化法：流動相A：0.1mol/L磷酸二氫銨溶液，B：甲醇，梯度條件(0→5minB8％；5→15min：B8％→20％；15→30min：B20％→70％)；其他與3相同]，其中2含量1.0％，非對映異構體比例1.11，符合美國藥典(USP35)要求(2含量低于1.5％，非對映異構體比例0.8～1.2，總純度不低于97％)。

主要參考資料

[1] CN201010504756.1一種鹽酸纈更昔洛韋的制備方法

[2] 鹽酸纈更昔洛韋的合成

[3] 口服抗病毒新藥———纈更昔洛韋

[4] 協和抗感染手冊