175865-59-5 / 鹽酸纈更昔洛韋的臨床應用

概述^[1]

鹽酸纈更昔洛韋(valganciclovirhydrochloride，)是瑞士羅氏公司研發的口服抗巨細胞病毒(CMV)感染藥物，2001年5月經美國FDA批準上市。臨床用于治療獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)患者因感染CMV所致急性視網膜炎，2003年5月擴大了其適應證，用于預防和治療器官移植者繼發CMV感染。本品是更昔洛韋(ganciclovir)的前藥，口服后在腸道和肝臟細胞中被酯酶迅速水解成更昔洛韋，從而發揮藥效，其口服吸收的生物利用度為60％，且毒性大大降低。

藥理作用^[2]

更昔洛韋在體內可抑制皰疹病毒的復制，包括單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒和巨細胞病毒等，尤以對缺乏胸苷激酶的耐藥毒株及巨細胞病毒的作用顯著；此外，本品對乙肝病毒、腺病毒及皰疹Ⅵ病毒亦有較強作用。在藥理上，本品在CMV感染的細胞中被感染誘導產生的脫氧鳥嘌呤激酶轉化成單磷酸鹽，然后被鳥苷酸激酶及磷酸甘油激酶代謝成更昔洛韋三磷酸鹽。其在病毒感染細胞內的濃度可以高于非感染細胞100倍。更昔洛韋主要通過兩種方式抑制病毒復制：①其三磷酸鹽(GTP)競爭性地抑制三磷酸脫氧鳥苷與DNA聚合酶結合，從而抑制病毒DNA聚合酶；②直接摻入病毒DNA，抑制DNA合成，阻止病毒DNA鏈的延長，并且此作用通過GTP在CMV感染細胞中的積累而得以放大。

臨床應用^[1]

鹽酸纈更昔洛韋主要用于治療免疫缺陷患者CMV感染如視網膜炎、肺炎、胃腸炎、肝臟和中樞神經系統感染。更昔洛韋的主要特點是對CMV病毒及乙肝病毒感染的療效高于目前應用的一般藥物。體外實驗證明，更昔洛韋具有較強的抗巨細胞病毒、HSV-1、HSV-2、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒活性，其中對巨細胞病毒、E-B病毒的抑制活性比阿昔洛韋強50倍，比膦甲酸(foscarnet)強15～19倍。據Sadeo報道，更昔洛韋也能有效的抑制異源造血干細胞移植過程中的人類皰疹病毒6(HHV-6)的感染。另據報道，DNA聚合酶發生突變的HBV變異株，均對ACV和磷甲酸鈉(PFA)顯出耐藥，但對更昔洛韋仍敏感，說明還存在另一種與ACV完全不同的作用方式。

常用劑量^[3]

CMV視網膜炎：誘導期，900mg，po，q12h，療程3周。維持期，900mg，po，qd，直至免疫重建(連續3～6個月CD₄>150/μL，眼科檢查證實病變穩定)。

胃腸道CMV病：900mg，po，q12h，療程3～6周(病情嚴重或復發時考慮維持治療)。

接受腎臟、心臟和腎臟—胰腺聯合器官移植的CMV感染高危患者的預防：900mg，po，qd，自移植10天內開始，直至移植后100天。

副作用^[3]

常見可逆性粒細胞減少(對G-CSF反應好)、血小板減少、腹瀉、惡心。偶見貧血、發熱、皮疹、頭痛、頭暈。罕見肝毒性、抽搐。

其他要點^[3]

是更昔洛韋的前體藥物，口服后迅速轉化成更昔洛韋，需與食物同服。用藥期間需監測血象；外周血中性粒細胞計數<500/μL停藥或加用G-CSF；外周血血小板計數<25000/μL或血紅蛋白<80g/L考慮停藥；有中樞神經系統副反應者避免駕駛汽車和操作機械。

制備^[2]

1）N，O-二(三苯甲基)更昔洛韋

2(20.5g，80mmol)、三乙胺(43.3g，428mmol)和4-二甲胺基吡啶(DMAP，47mg，0.4mmol)加入DMF(190ml)中，再滴加三苯基氯甲烷(59.5g，210mmol)的DMF溶液(190ml)，滴畢升溫至50℃，攪拌過夜。冰浴冷至10℃，攪拌2h，抽濾，濾餅用DMF(40ml)洗滌。濾液加入活性炭(2g)，攪拌2h，抽濾。濾液中緩慢滴加去離子水(220ml)，析出固體后再滴加去離子水(200ml)，攪拌過夜，抽濾，水(50ml×3)洗，95％乙醇(50ml)洗，烘干得白色固體3(36.2g，60.9％)，純度98.1％[HPLC歸一化法：色譜柱AgilentEclipseXDB-C18柱(4.6mm×150mm，5?m)；流動相A：水，B：乙腈，梯度洗脫(0→5min：B5％；5→30min：B5％→90％)；檢測波長254nm；流速1.0ml/min；柱溫30℃；進樣量10?l](文獻：收率63.2％，純度90％)，mp250～252℃。

2）N-芐氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-三苯甲基氨基-1，6-二氫-6-氧代嘌呤-9-基)甲氧基]-3-(三苯甲基)氧基-1-丙酯(4)

N-芐氧羰基-L-纈氨酸(30.1g，120mmol)溶于二氯甲烷(60ml)，加入DCC(12.4g，60mmol)，室溫攪拌20h。減壓抽濾，二氯甲烷(30ml)洗滌，濾液減壓濃縮，得到N-芐氧羰基-L-纈氨酸酐，加DMF(60ml)溶解，加入DMAP(1.0g，8.2mmol)后，滴加3(30.0g，40.5mmol)的DMF溶液(150ml)，室溫攪拌24h。倒入去離子水(600ml)中，用乙酸乙酯(800ml)萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和水(100ml×2)洗滌，干燥濃縮得黏稠液體，經乙酸乙酯∶石油醚(2∶1，150ml)結晶，烘干得白色固體4(32.2g，81.5％)，純度98.8％[HPLC歸一化法：流動相A：水，B：乙腈，洗脫梯度(0→20min：B60％→90％；20→25min：B90％)；其他與3相同](文獻：收率98.6％，純度93.5％)，mp180～182℃。ESI-MS(m/z)：974[M+H]+；

3）N-芐氧羰基-L-纈氨酸2-[(2-氨基-1，6-二氫-6-氧代嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羥基丙酯三氟乙酸鹽(5)

4(30.0g，30.8mmol)溶于二氯甲烷(75ml)，冰浴降至15℃以下，滴加三氟乙酸(120ml)和二氯甲烷(50ml)的混合液，室溫攪拌16h。冰浴下倒入異丙醚(1.2L)中，攪拌2h，抽濾得白色固體5(16.4g，88.2％)，純度95.3％[HPLC歸一化法：流動相A：水，B：甲醇，梯度洗脫(0→15min：B20％→80％，15→20min：B80％→90％，20→30min：B90％)；

4）鹽酸纈更昔洛韋

5(14.0g，23.2mmol)溶于甲醇(140ml)，滴入濃鹽酸(3.0ml)，加入10％鈀炭(1.0g)，室溫通入氫氣，常壓反應6h，TLC[展開劑：甲醇∶二氯甲烷(1∶5)]顯示反應完畢，抽濾，濃縮濾液，加入去離子水(10ml)和異丙醇(80ml)，升溫回流0.5h，冷卻結晶，抽濾，60℃真空烘干得白色固體1(7.1g，78.0％)。mp170～172℃(文獻：收率90.2％，mp170～172℃)。純度98.8％[HPLC歸一化法：流動相A：0.1mol/L磷酸二氫銨溶液，B：甲醇，梯度條件(0→5min：B8％；5→15min：B8％→20％；15→30min：B20％→70％)；其他與3相同]，其中2含量1.0％，非對映異構體比例1.11，符合美國藥典(USP35)要求(2含量低于1.5％，非對映異構體比例0.8～1.2，總純度不低于97％)。ESI-MS(m/z)：355[M+H]+；1HNMR(400MHz，CD3OD)?：0.96～1.01(m，6H)，2.06～2.12(m，1H)，3.59～3.69(m，2H)，3.70～3.80(m，1H)，3.98～4.08(m，1H)，4.15～4.20(m，1H)，4.36(d，J=10.8Hz，1H)，5.61(s，2H)，7.93(d，J=13.2Hz，1H)。13CNMR(100MHz，CD3OD)?：16.6，16.9，29.5，57.9，60.5，65.0，71.5，77.0，115.6，138.4，151.9，154.4，157.7，168.6。

主要參考資料

[1] 抗巨細胞病毒藥物-更昔洛韋

[2] 鹽酸纈更昔洛韋的合成

[3] 協和抗感染手冊