1813-33-8 / 2-氯-4-三氟甲基苯腈的制備

背景及概述^[1][2]

2-氯-4-三氟甲基苯腈，英文名稱：2-Chloro-4-(trifluoromethyl)benzonitrile，具有廣泛的用途，主要用作有機試劑，醫藥中間體，目前的合成方法國內外少有文獻報道。

2-氯-4-三氟甲基苯腈

制備^[2]

（1）將間氯三氟甲苯降溫后，滴加硝酸與濃硫酸的混合物，過程溫度不超過25℃，結束后，室溫反應2.5h。分出有機層,冷凍,粗品用石油醚或正己烷低溫重結晶，得第一中間體2-氯-4-硝基三氟甲苯；

（2）將第一中間體2-氯-4-硝基三氟甲苯、蘭尼鎳、乙醇加入高壓釜中，保持溫度30?35℃，連續充氫氣保持1MPa，直至不再吸氫為止。過濾，回收催化劑，減壓脫溶后，得到含量為98.0%的油狀物第二中間體2-氯-4-三氟甲基苯胺,直接用于下一步反應；

（3）將第二中間體2-氯-4-三氟甲基苯胺用氫溴酸、溴化亞銅與亞硝酸鈉進行重氮化、溴化反應，分出有機層第三中間體2-氯-4-三氟甲基溴苯,經減壓蒸餾得到純品2-氯-4-三氟甲基溴苯；

（4）最后將第三中間體2-氯-4-三氟甲基溴苯與DMF、相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨及氰化亞銅混合，升溫到154℃～160℃，反應2～4小時；減壓脫溶后，向釜殘加入水與二氯甲烷，分出有機層，有機層經脫溶劑后得到粗品，粗品經減壓精餾得純品2-氯-4-三氟甲基苯腈，含量99%。

上述技術方案采用間氯三氟甲苯在硝酸/硫酸的體系中先硝化得到2-氯-4-硝基三氟甲苯，該中間體在蘭尼鎳的催化加氫的體系中，還原得到2-氯-4-三氟甲基苯胺，然后經過溴化亞銅，氫溴酸，亞硝酸鈉的重氮化，溴化的方法，高收率，高純度的合成了2-氯-4-三氟甲基溴苯，最后用氰化亞銅在相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨的作用下合成了目標化合物2-氯-4-三氟甲基苯腈。所述粗品還可以通過減壓蒸餾得到產品。

加氫步驟所述溶劑為無水乙醇或甲醇，異丙醇等醇類溶劑；也可為乙酸乙酯等酯類溶劑；或四氫呋喃，乙醚等醚類溶劑；還可為二氯甲烷等鹵代烴類溶劑。

本方法四步即可得到產物，采用雷尼鎳（Raney－Ni）催化加氫，原料易得，催化劑可循環使用，反應條件溫和易控制。氰化步驟采用了相轉移催化法高收率的得到目標產物。

這種合成方法采用間氯三氟甲苯在硝酸/硫酸的體系中先硝化得到5?氯-4-硝基三氟甲苯，該中間體在蘭尼鎳的催化加氫的體系中，還原得到2-氯-4-三氟甲基苯胺，然后經過溴化亞銅，氫溴酸，亞硝酸鈉的重氮化，溴化的方法，高收率，高純度的合成了2-氯-4-三氟甲基溴苯，最后用氰化亞銅在相轉移催化劑十六烷基三甲基溴化銨的作用下合成了目標化合物2-氯-4-三氟甲基苯腈。該合成方法的技術路線選擇合理、簡便，容易操作，成本低。

主要參考資料

[1]林祥福, 陳建發, & 楊芝萍. (2009). 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-腈基-5-氨基吡唑及其與芳醛縮合產物的合成. 廣西輕工業, 25(003), 26-27,56.

[2] K·H·伽達. (2016). [5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲苯基)-3-腈-4-三氟甲基亞磺?；吝騗中的多晶體.

[3] E·福格勒, Y·R·維斯曼, S·穆薩, N·斯特里齊弗, M·格拉巴尼克, & M·莫吉爾尼茨基. (2020). 5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-乙基硫烷基-1H-吡唑-3-甲腈及相關化合物的合成.