18592-13-7 / 6-(氯甲基)脲嘧啶的制備

背景及概述^[1][2]

鹽酸替吡嘧啶是一種胸苷磷酸化酶抑制劑，與曲氟尿苷組成復(fù)方制劑，被開發(fā)用于治療晚期結(jié)直腸癌、胃癌等，已于2014年3月在日本批準(zhǔn)上市。6-(氯甲基)脲嘧啶是生產(chǎn)鹽酸替吡嘧啶的關(guān)鍵中間體，生產(chǎn)鹽酸替吡嘧啶一般以6-(氯甲基)脲嘧啶為原料，先進(jìn)行氯代反應(yīng)，然后與2-亞胺基吡咯烷縮合制得。

6-(氯甲基)脲嘧啶

制備^[2]

日本大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社申請(qǐng)的專利(WO9630346)提到了一種6-氯甲基尿嘧啶的制備方法。其存在以下不足之處：該路線第一步反應(yīng)用到了劇毒的二氧化硒，對(duì)相關(guān)作業(yè)人員是很大的安全隱患；起始原料6-甲基尿嘧啶價(jià)格較高；第一步反應(yīng)收率較低，僅為35％，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體方法：

方法一：

(1)在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL無水甲醇，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃滴加氯化亞砜(10.9mL，0.15mol)，滴畢升溫至回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)。稍冷，減壓蒸干溶劑，加入50mL無水甲醇脫帶。加入150mL甲基叔丁基醚，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，甲基叔丁基醚洗。干燥，得15.8g化合物1，收率92.9％。

(2)在500mL三口瓶中，加入化合物1(15.8g，0.093mol)，然后加入300mL無水甲醇，室溫?cái)嚢枞芮澹尤霟o水氯化鈣(20.6g，0.19mol)，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃分批加入60％硼氫化鈉(17.6g，0.28mol)，加畢升至室溫?cái)嚢柽^夜。抽濾，30mL無水甲醇泡洗濾餅，濾液用冰乙酸中和至pH＝7，然后減壓蒸干溶劑，加入100mL叔丁醇，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，叔丁醇洗。干燥，得11.5g化合物2，收率87.1％。

(3)在250mL三口瓶中，加入化合物2(11.5g，0.081mol)，然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亞砜(17.6mL，0.24mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加畢升溫至回流攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，抽濾，二氯甲烷洗，干燥，得11.8g，6-(氯甲基)脲嘧啶，收率90.8％。

方法二：

采用氧化銅氧化法合成6-甲酰基尿嘧啶

在500L反應(yīng)釜中，將6-甲基尿嘧啶(20.0kg，158.59mol)加入150L乙酸中，攪拌下加入200g氧化銅，常壓向體系中通入空氣。加熱至110℃，反應(yīng)液顏色由白色渾濁變?yōu)榫G色混濁液，繼續(xù)保溫反應(yīng)5h，TLC跟蹤原料點(diǎn)反應(yīng)消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，反應(yīng)完成。

反應(yīng)完畢后減壓(55℃，0.09MPa)蒸干溶劑乙酸，硅藻土過濾，濾液冷卻至室溫，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH≈1，靜置8小時(shí)，抽濾，濾餅用10L乙醇洗，60℃鼓風(fēng)干燥7小時(shí)，得淡黃色固體化合物1(8.2kg，收率為37％)。

所得淡黃色固體化合物1的1HNMR結(jié)果顯示，所得淡黃色固體化合物1為6-甲酰基尿嘧啶。

6-羥甲基尿嘧啶的合成

在500L反應(yīng)釜中，將化合物1(8.2kg，58.53mol)加入到82L四氫呋喃中，開啟攪拌，加入硼氫化鈉(2.38kg，64.38mol)，室溫(20℃)攪拌20min，慢慢滴加100mL水，有氣泡產(chǎn)生，保持溫度(20℃)攪拌3小時(shí)，TLC跟蹤化合物1點(diǎn)反應(yīng)消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，反應(yīng)完成。

反應(yīng)液慢慢加入42L水，減壓蒸除四氫呋喃，反應(yīng)液澄清，冷卻至室溫，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH≈1，靜置3小時(shí)，離心，得濾餅；濾液減壓蒸干得固體，加入10L水?dāng)嚢?0min，抽濾，濾餅合并，60℃減壓干燥8小時(shí)，得類白色固體化合物2(8.0kg，收率為96.20％)。

所得類白色固體化合物2的1HNMR結(jié)果見圖2，圖2為本發(fā)明實(shí)施例2所得6-羥甲基尿嘧啶的1HNMR譜圖。結(jié)果顯示，所得類白色固體化合物2為6-羥甲基尿嘧啶，純度為98.8％。

6-(氯甲基)脲嘧啶的合成

在500L反應(yīng)釜中，將化合物2(8.0kg，56.29mol)加入到80L二氯甲烷中，開啟攪拌，室溫下(20℃)加入8L二氯亞砜，保持室溫慢慢滴加4LDMF，溶液變澄清，反應(yīng)3h，有大量白色固體析出。TLC跟蹤化合物2點(diǎn)反應(yīng)消失(二氯甲烷:甲醇＝5:1)，反應(yīng)完成。反應(yīng)液離心，濾餅60℃鼓風(fēng)干燥6小時(shí)，得類白色固體6-(氯甲基)脲嘧啶(5.0kg，收率為55.56％)。

所得類白色固體6-(氯甲基)脲嘧啶的1HNMR結(jié)果顯示，所得類白色固體為6-(氯甲基)脲嘧啶，純度為99.2％。

主要參考資料

[1]齊曉麗. (2009). 6-甲基脲嘧啶及其N_1-取代衍生物的合成研究. (Doctoral dissertation, 西北大學(xué)).

[2] 李庚, 黃青春, 楊龍, 焦波, & 白順強(qiáng). (0). 一種5?氯?6?(氯甲基)尿嘧啶及其制備方法.

[3] 江鴻, 呂傳濤, 馬崇雷, 林紅杰, 郝連峰, & 劉勇勇等. (0). 一種6?氯甲基尿嘧啶的合成方法.