18621-18-6 / 3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成

背景及概述^[1]

3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽是合成巴瑞克替尼的重要中間體，經過多步反應最終得到巴瑞克替尼。巴瑞克替尼獲得歐盟批準，單藥或聯合甲氨蝶呤，用于對一種或多種抗風濕藥物(DMARDs)緩解不足或不耐受的中度至重度活動性類風濕性關節炎成人患者的治療。這也是歐盟批準治療類風濕性關節炎的首個JAK抑制劑。

制備^[1-2]

報道一、

步驟1、三苯甲胺(式II)的制備

2L反應瓶中加入1L25％氨水，然后分批次加入100g三苯基氯甲烷(式I)，控制溫度20-35℃，反應2h后，加入500ml二氯甲烷，萃取收集有機相，有機相用飽和氯化鈉萃取，有機相干燥，濃縮，得到88g白色固體。

合成的白色固體進行核磁共振氫譜分析，其核磁共振氫譜的表征數據如下：¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.27-7.33(m,15H)。經分析，合成的化合物為式II所示的三苯甲胺。

其中，合成的三苯甲胺的純度為98.5％，收率為95％。

步驟2、N-(三苯甲基)-3-羥基氮雜環丁烷(式IV)的制備

3L三口瓶中加入步驟1中的三苯甲胺(式II)(259.3g，1mol)，異丙醇(1300ml)和環氧氯丙烷(111g，1.2mol)，然后室溫下攪拌反應10h，加入碳酸鉀(276g，2mol)，升溫85℃，反應10h；降溫，過濾，減壓濃縮至干，得到268g白色固體。

白色固體進行核磁共振氫譜分析，其核磁共振氫譜的表征數據如下：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.06(m,15H),5.08(s,1H),4.22(m,1H),3.35-3.30(m,2H),2.42(td,J＝5.7,1.9Hz,2H))。經分析，合成的化合物為式IV所示的N-(三苯甲基)-3-羥基氮雜環丁烷。

其中，合成的N-(三苯甲基)-3-羥基氮雜環丁烷的純度為99.5％(HPLC)，收率為85％。

步驟3、3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(式V)的制備

3L三口瓶中加入步驟2提供的N-(三苯甲基)-3-羥基氮雜環丁烷(式IV)(200g，0.634mol)，氯仿(1600ml)，控制溫度0-5℃，通入80g氯化氫氣體，反應7h，過濾，干燥，得到白色固體66g。合成的白色固體進行核磁共振氫譜分析，其核磁共振氫譜的表征數據如下：¹HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ:3.73(2H,br),3.93-4.03(2H,m),4.47-4.55(1H,m),6.21(1H,d,J＝6.3Hz),9.12(2H,br)。經分析，合成的白色固體為式V所示的3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽。

報道二、

1）環化反應：

在氮氣保護下，往1.0L三口反應瓶中加入叔丁胺（100.0g，1.37mol），異丙醇（500.0mL）和環氧氯丙烷（115.0g，1.24mol）。然后在常溫下攪拌反應24?48小時。加入碳酸氫鈉（315.2g，3.75mol）。然后升溫回流狀態，攪拌反應3?6小時。降溫，過濾，減壓脫溶劑得到N?叔丁基?3?羥基氮雜環丁烷(式3)（112.8g，0.87mol，純度：99.0%，收率70.0%）。

2）上乙酰基反應：

在氮氣保護下，往500.0mL三口反應瓶中加入108.0mL醋酐，然后分批加入式3物（21.7g，0.17mol）。再加入氯化鋅（10.0g，0.075mol）。在125～130℃反應3?10小時。減壓脫醋酐得到N?乙酰基?3?乙酰氧基氮雜環丁烷(式4)(粗品38.5g)，直接用于下一步。

3）脫乙酰基反應：

將式4物（粗品38.5g）溶解在100.0mL水中，用乙酸乙酯萃取，用三氯甲烷萃取。合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫干溶劑得粗品15.5g。粗品中加入96.0mL25%HCl溶液，升溫至90℃，攪拌反應4?10小時。減壓脫干溶劑，加入14.0mL甲醇和12.0mL乙酸乙酯，并加熱溶清，然后在冷卻重結晶得3?羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(式5)（白色固體，6.2g，收率55%）。

參考文獻

[1][中國發明]CN202010740659.6一種3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成方法

[2][中國發明]CN201210441703.9一種3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽的合成方法