188259-69-0 / 4-羥基纈沙坦(對非對映體的混合物)的制備

背景及概述^[1]

纈沙坦可選擇性地阻斷血管緊張素II與AT1受體的結合，引起血管擴張，并減少醛固酮分泌。最近的臨床研究表明纈沙坦在急性血管事件后的患者群體中具有額外的益處。由于血小板活化在冠狀血管和腦血管閉塞中起關鍵作用，并且AT1受體存在于血小板表面，因此評價了纈沙坦及其主要肝代謝物4-羥基戊酰基纈沙坦在具有罹患血管疾病的多重危險因素的個體中對血小板的體外作用。4-羥基纈沙坦為纈沙坦的代謝產物之一。

制備^[1]

(S)-2-{(4-羥基-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]氨基}-3-甲基-丁酸（4-羥基纈沙坦）制備如下：

將6.7g(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸溶解在60ml甲醇中并冷卻至0℃。分小份加入2.25g硼氫化鈉以保持攪拌下的反應混合物溫度低于27℃(猛烈起泡)。將混合物在室溫下攪拌1小時、真空濃縮、溶于二氯甲烷并用2N鹽酸水溶液萃取兩次。將有機相干燥、真空濃縮，通過色譜分離(快速色譜柱，240g硅膠60，KG40-62微米，使用二氯甲烷、甲醇、濃氨水(30∶10∶1v/v)的混合溶劑)得到產物。將含有產物的級分濃縮、溶于二氯甲烷、用2N鹽酸水溶液萃取并用硫酸鈉干燥。濃縮后將殘余物真空干燥(60℃)3天，得到(S)-2-{(4-羥基-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]氨基}-3-甲基-丁酸（4-羥基纈沙坦），為白色泡沫([α]D20＝-58°(c＝1，甲醇)。TLC-Rf：0.18(甲苯/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲酸16∶40∶40∶4))。

起始原料(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸可如下制備：

1）(S)-2-{(2′-氰基-聯苯-4-基甲基)-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基)-丙酰基]-氨基}-3-甲基-丁酸芐酯

將13.8g(S)-2-[(2′-氰基-聯苯4-基甲基)-氨基]-3-甲基-丁酸芐酯鹽酸鹽(在EP443983中有描述)溶解在50ml二氯甲烷中，冷卻至0℃，并用23.8ml乙基二異丙胺(Hünig堿)處理。在0℃下向該混合物中加入3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基)-丙酰氯溶液，該溶液由在40ml二氯甲烷中的8.9g3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基)-丙酸和10.31ml(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺制備得到。將反應混合物在室溫下攪拌3-4天，這取決于轉化的進展。

優選在2天中分3-4份加入3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基)-丙酰氯。將反應混合物真空濃縮、溶于乙酸乙酯、用水、1N鹽酸水溶液、水洗滌、用硫酸鈉干燥并真空濃縮。經快速色譜柱分離(240g硅膠60，40-63微米，石油醚/乙酸乙酯2∶1至1∶1)并將產物在50℃下真空干燥后，得到純的(S)-2-{(2′-氰基-聯苯-4-基甲基)-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基)-丙酰基]-氨基}-3-甲基-丁酸芐酯，為金色、粘性殘渣。TLC-Rf：0.23(石油醚/乙酸乙酯2∶1)。

2）(S)-2-[(2′-氰基-聯苯-4-基甲基)-(4-氧代-戊酰基)-氨基]-3-甲基-丁酸芐酯

將9.8g(S)-2-{(2′-氰基-聯苯-4-基甲基)-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基)-丙酰基]-氨基}-3-甲基-丁酸芐酯溶解在100ml四氫呋喃中，并用50ml1N鹽酸水溶液處理。將混合物在室溫下攪拌6.5小時、真空濃縮并用二氯甲烷萃取。將有機相用水洗滌、用硫酸鈉干燥、真空濃縮、蒸發并在50℃下真空干燥1小時。得到(S)-2-[(2′-氰基-聯苯-4-基甲基)-(4-氧代-戊酰基)-氨基]-3-甲基-丁酸芐酯，為橙色粘性的油。TLC-Rf：0.18(石油醚/乙酸乙酯2∶1)。

3）(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸芐酯

將在20ml二甲苯中的8.64g(S)-2-[(2′-氰基-聯苯-4-基甲基)-(4-氧代-戊酰基)-氨基]-3-甲基-丁酸芐酯和12.71gTributyltinazid(Aldrich)回流28小時。用0.5N氫氧化鈉水溶液處理混合物，將水相用醚洗滌，并將醚相用水萃取一次。合并的水相用濃鹽酸水溶液酸化、用二氯甲烷萃取、用水洗滌、混懸入活性炭、過濾、用硫酸鈉干燥、濃縮并真空干燥。得到產物(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸芐酯，為棕色泡沫。TLC-Rf：0.36(甲苯/二氯甲烷/甲醇/甲酸40∶40∶40∶4)。

4）(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸

將在160ml四氫呋喃中的7.9g(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸芐酯在常壓、室溫下、于1.5g披批鈀碳(10％)存在下進行氫化，直至達到飽和。將混合物過濾并真空濃縮，得到(S)-3-甲基-2-{(4-氧代-戊酰基)-[2′-(1H-四唑-5-基)-聯苯-4-基甲基]-氨基}-丁酸，為幾乎白色的泡沫。TLC-Rf：0.1(甲苯/二氯甲烷/甲醇/甲酸40∶40∶40∶4)。

主要參考資料

[1]CN03810864.X纈沙坦或其代謝物用于抑制血小板凝集的用途