188627-80-7 / 新一代抗血小板聚集藥物依替巴肽：ACS患者的新選擇

ACS患者迫切呼喚新型的抗血小板藥物

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute co ronary syndrome，ACS）是由于營(yíng)養(yǎng)心肌的冠脈血流突然急劇的減少或完全被阻斷所引起的臨床急癥，常見(jiàn)于老年男性及絕經(jīng)后女性，以及吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腹型肥胖和有早發(fā)冠心病家族史的患者。ACS患者常常表現(xiàn)為發(fā)作性胸痛、胸悶等癥狀，可導(dǎo)致心律失常、心力衰竭，甚至猝死，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和壽命。如及時(shí)采取恰當(dāng)?shù)闹委煼绞剑瑒t可大大降低病死率，并減少并發(fā)癥，改善患者的預(yù)后。

ACS的主要發(fā)病機(jī)制為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂后觸發(fā)血小板黏附、聚集，最終導(dǎo)致血栓形成，從而完全或部分阻塞冠脈血管。在此過(guò)程中，血小板活化扮演了重要角色，因此，抗血小板治療成為ACS治療的重要組成部分。

目前，抗血小板已成為PCI圍手術(shù)期治療不可或缺的環(huán)節(jié)。血小板活化和PCI后惡性臨床事件危險(xiǎn)性增加有關(guān)，在PCI手術(shù)后，對(duì)早期動(dòng)脈壁損傷的反應(yīng)使血小板活化并沉積于損傷的動(dòng)脈表面，形成血栓。因此，PCI術(shù)前強(qiáng)化抗血小板治療已經(jīng)成為公認(rèn)的必不可缺的治療方法，并受到各種國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)的推薦。

然而，目前常規(guī)的抗血小板治療仍然存在一些不足。對(duì)于阿司匹林來(lái)說(shuō)，其抗血小板效應(yīng)相對(duì)較弱，存在阿司匹林無(wú)應(yīng)答或抵抗（5%-75%），短期內(nèi)相對(duì)剩余風(fēng)險(xiǎn)依舊較高。氯吡格雷也存在一定局限性，因其需在多個(gè)細(xì)胞色素酶作用下經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，延遲抑制血小板活化，且在負(fù)荷劑量下（600mg）仍無(wú)法達(dá)到40%的血小板抑制率。另外，RAPID研究指出，新型P2Y12抑制劑負(fù)荷劑量充分起效仍需要3小時(shí)以上的時(shí)間，即使使用負(fù)荷劑量，仍有超四成未能在2小時(shí)內(nèi)充分抑制血小板活性。

鑒于目前常規(guī)抗血小板治療存在的血小板抑制不迅速、不充分的問(wèn)題，ACS患者迫切需要新型的抗血小板藥物，一些高危患者和緊急危重患者更是需要使用更加快速有效的抗血小板藥物來(lái)挽救生命。而依替巴肽能夠阻斷血小板纖維蛋白原連接途徑，從而達(dá)到迅速抑制血小板聚集的目的，因此被認(rèn)為是目前效果最強(qiáng)的抗血小板聚集藥物。并且以其起效快、選擇性強(qiáng)等藥理學(xué)特性，填補(bǔ)了抗血小板治療的缺失環(huán)節(jié)，5分鐘即可達(dá)到血藥濃度峰值，為患者爭(zhēng)取了寶貴的急救時(shí)間。

新一代GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑

滿足患者需求

事實(shí)上，繼阿司匹林、氯吡格雷之后，越來(lái)越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血小板糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑是新一代抗血小板藥物，其通過(guò)抑制血小板聚集的最后共同途徑發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，比環(huán)氧化酶抑制劑和血小板二磷酸腺苷受體拮抗劑抗血小板作用更大，是目前最強(qiáng)的抗血小板聚集的藥物。

GpⅡb /Ⅲa受體拮抗劑的主要藥理作用是：其作用于血小板聚集的最終共同通路，即拮抗纖維蛋白原和GPⅡb /Ⅲa受體的結(jié)合，抑制血小板的活化、黏附和聚集，從而阻止動(dòng)脈血栓形成，在微循環(huán)中產(chǎn)生更好的血流灌注。依替巴肽相較于其他GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑，有更為卓越的藥學(xué)特征，主要體現(xiàn)在：

1.靜脈抑制，無(wú)肝首過(guò)效應(yīng)，吸收率為100%，主要經(jīng)腎臟排泄，少量經(jīng)糞便排泄。

2.起效快，半衰期短，靜脈用藥5分鐘后，血漿濃度即可達(dá)到峰值，為患者爭(zhēng)取了搶救時(shí)間。

3.靜脈注射時(shí)，對(duì)離體血小板的抗聚集作用與劑量血漿濃度呈依賴(lài)關(guān)系。

4.停止給藥后，其對(duì)血小板的抗聚集作用可逆轉(zhuǎn)，4小時(shí)候血小板功能可完全恢復(fù)。
因此，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南將GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑作為推薦用藥。如《2014 ESC NSTE-ACS指南》推薦GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑用于緊急P(pán)CI患者抗栓治療：對(duì)于緊急情況的穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者行PCI；緊急情況或有血栓并發(fā)癥的NSTE-ACS患者行PCI；緊急情況或證據(jù)顯示無(wú)復(fù)流、或出現(xiàn)血栓并發(fā)癥的STEMI患者直接行PCI，這三種情況應(yīng)當(dāng)考慮GPⅡb /Ⅲa受體抑制劑。2014年ACC的《關(guān)于ACC/AHA NSTE-ACS管理指南》指出：NSTE-ACS高危患者在無(wú)法提前充分地使用氯吡格雷或替格瑞洛時(shí)，PCI手術(shù)時(shí)應(yīng)優(yōu)先使用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑；NSTE-ACS高危患者在使用普通肝素和提前使用氯吡格雷的情況下，PCI手術(shù)時(shí)應(yīng)考慮使用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑；對(duì)接受早期侵入性治療和雙聯(lián)抗血小板治療的NSTE-ACS中高危患者，早期血小板治療策略中應(yīng)考慮應(yīng)用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑。2013年《ACCF/AHA STEMI管理指南》也提出，在直接PCI時(shí)，不論用不用支架、氯吡格雷預(yù)處理，均應(yīng)當(dāng)考慮靜脈注射GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑。2012年中國(guó)《經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南》指出，抗血小板治療，在患者有冠狀動(dòng)脈內(nèi)高血栓負(fù)荷證據(jù)的時(shí)候，應(yīng)該考慮使用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑；對(duì)于擇期PCI患者發(fā)生緊急情況時(shí)候，應(yīng)該考慮聯(lián)用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑；對(duì)STEMI患者，若冠狀動(dòng)脈內(nèi)高血栓負(fù)荷的抗血小板治療可以考慮聯(lián)用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑。2017年《血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受體拮抗劑在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病治療的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》中明確指出，僅接受依替巴肽治療的患者，都能達(dá)到80%的血小板抑制率，并且對(duì)依替巴肽安全性給與肯定，認(rèn)為依替巴肽僅增加了小出血的事件。2017年ESC《心肌梗死管理指南》中同樣將GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑作為推薦用藥，同時(shí)指出并沒(méi)有證據(jù)顯示GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑會(huì)增加患者出血的幾率。

截至目前，國(guó)外已有阿昔單抗、替羅非班、依替巴肽三種GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑通過(guò)三期臨床試驗(yàn)并被批準(zhǔn)用于行PCI的ACS患者中。其中依替巴肽（eptifibatide）為人工合成的環(huán)狀七肽，因其起效迅速、作用時(shí)間長(zhǎng)、選擇性高及可逆性等卓越的藥理特點(diǎn)，被認(rèn)為是治療更安全、更高效的新一代GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑。