19056-41-8 / 3-溴-4-甲氧基苯胺的制備

背景及概述^[1]

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)3-溴-4-甲氧基苯胺在醫(yī)藥方面具有廣泛的用途。3-溴-4-甲氧基苯胺可用來制備抗癌藥物康普立停A-4(CombretastatinA-4)的類似物、代替細(xì)胞周期檢測點(diǎn)激酶1(CHK1)的藥物、治療肥胖和機(jī)體紊亂的藥物、具有Src激酶抑制活性的藥物、可以代替酪氨酸激酶抑制劑的藥物、代替內(nèi)切-β-葡萄糖醛酸酶乙酰肝素酶抑制劑的藥物、治療多囊腎病，結(jié)腸息肉，癌癥，哺乳動物中風(fēng)的藥物、用于抑制平滑肌細(xì)胞增殖的藥物、合成具有抗菌性能的磺胺類藥物。

目前3-溴-4-甲氧基苯胺主要有以下兩種合成方法：（1）利用SnCl2·2H2O還原3-溴-4-甲氧基硝基苯得到3-溴-4-甲氧基苯胺，收率67%，缺點(diǎn)是氯化亞錫價格較昂貴，用量大，反應(yīng)成本高，且在空氣中不穩(wěn)定，容易被氧化失效。此反應(yīng)轉(zhuǎn)化率不高，只有67%，故不適合工業(yè)化生產(chǎn)。（2）利用富電子的鄰甲氧基溴苯與缺電子的(E)-雙(2,2,2-三氯)偶氮-1,2-二羧酸反應(yīng)，乙醚作為溶劑，BF3作為催化劑，常溫反應(yīng)8h，產(chǎn)率75%。

此法原料為含氯化合物，且價格昂貴，溶劑使用了沸點(diǎn)較低的易燃易爆的乙醚，存在很大的安全隱患，難以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。綜上，目前3-溴-4-甲氧基苯胺的相關(guān)合成方法報道較少，且都不適合工業(yè)化生產(chǎn)。因此，開發(fā)一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線十分必要。

制備^[1]

以對氟硝基苯為原料，經(jīng)過溴代、醚化、硝基還原三步精加工合成而得到3-溴-4-甲氧基苯胺。本方法包含如下反應(yīng)方程式：

按照下述步驟進(jìn)行：

（1）溴代反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入對氟硝基苯、溶劑醋酸，溫度控制15～60℃，攪拌下緩慢加入溴代試劑，反應(yīng)結(jié)束后，倒入冰水中，產(chǎn)品以固體析出，抽濾、干燥，得到淡黃色粉末狀固體3-溴-4-氟硝基苯，其中所用的醋酸與對氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為4.0～8.0:1，其中所述的溴代試劑為溴酸鹽或溴素或N-溴代丁二酰亞胺；其中所述的溴代試劑與對氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為1.0～1.2:1。

優(yōu)選溫度范圍25～50℃，最佳溫度范圍30～40℃；優(yōu)選醋酸與對氟硝基苯的物質(zhì)的量的最佳比值范圍為5.0～6.0:1。其中所述的溴代試劑N-溴代丁二酰亞胺與對氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為1.05～1.1:1。

（2）醚化反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入第一步的產(chǎn)物3-溴-4-氟硝基苯、溶劑甲醇，溫度控制在10～80℃，攪拌下緩慢加入甲醇鈉，其中甲醇鈉與3-溴-4-氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為3.5～5.5:1；溶劑甲醇與3-溴-4-氟硝基苯的體積物質(zhì)的量的比值范圍為2000～6000ml：1mol；反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入冰水中，析出固體，抽濾，得到白色絮狀固體3-溴-4-甲氧基硝基苯。

選溫度范圍20～60℃，最佳溫度范圍25～40℃。其中甲醇鈉與3-溴-4-氟硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍為4.0～5.0:1。溶劑甲醇與3-溴-4-氟硝基苯的體積物質(zhì)的量的比值范圍為3000～4000ml：1mol。

（3）硝基還原反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入第二步的產(chǎn)物3-溴-4-甲氧基硝基苯，加水到反應(yīng)容器的1/2、溫度控制在70～100℃，溫度到達(dá)溫度范圍后，開始加入還原劑，其中還原劑與3-溴-4-甲氧基硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍3.0～6.0，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物倒入冰水中，析出固體，抽濾，得到黃色粉末狀固體，其中所述的還原劑為Na2S或鐵粉或氯化銨。優(yōu)選反應(yīng)溫度范圍85～95℃，最佳溫度范圍90～95℃。其中所述的還原劑為Na2S，其與3-溴-4-甲氧基硝基苯的物質(zhì)的量的比值范圍4.0～5.0。

具體實(shí)施方式如下：

1）溴代反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入7.05g對氟硝基苯、25g醋酸，水浴控溫到15℃。攪拌下緩慢加入9.34gN-溴代丁二酰亞胺。加入過程中，溫度不要超過15℃。加完后保溫反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完后將反應(yīng)物倒入500ml冰水中，析出固體，抽濾，干燥，得到淡黃色粉末狀固體3-溴-4-氟硝基苯9.95g，收率90.5%。

2）醚化反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入11.0g3-溴-4-氟硝基苯，175ml甲醇，水浴控溫10℃，緩慢加入12.15g甲醇鈉，加入過程中，體系溫度保持在10℃。加完后保溫反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完后將反應(yīng)物倒入1000ml冰水中，析出固體，抽濾，干燥，得到白色絮狀固體3-溴-4-甲氧基硝基苯11.15g，收率96.1%。

3）硝基還原反應(yīng)：向反應(yīng)容器中加入11.6g3-溴-4-甲氧基硝基苯，加水到反應(yīng)容器的1/2處，升溫到70℃，分批加入17.55gNa2S，加完后保溫反應(yīng)10h，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完后將反應(yīng)物倒入2000ml冰水中，析出固體，抽濾，干燥，得到黃色粉末狀固體3-溴-4-甲氧基苯胺7.2g，收率71.3%。

主要參考資料

[1] CN201110089719.33-溴-4-甲氧基苯胺的制備方法