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泊馬度胺(Pomalidomide)是新上市的第三代免疫調節劑(Immuno-modulatorydrug，IMiD)，由美國Celgene公司研發制成，是在第一代IMiD沙利度胺化學結構基礎上修飾合成的藥物，可增強T細胞和自然殺傷細胞介導的免疫反應、抑制單核細胞促炎性細胞因子的生成、誘導腫瘤細胞凋亡，在各類惡性腫瘤、免疫性疾病的治療中受到廣泛關注。較一代、二代IMiD而言，泊馬度胺相對藥理更強、毒性更小且患者耐受度更佳，其良好的抗血管新生、抗腫瘤、抗炎癥反應效果已在多發性骨髓瘤(Multiplemyeloma，MM)前期臨床研究中得到廣泛認可。泊馬度胺是繼沙利度胺(Thalidomide)、來那度胺(Lenalidomide)后第三個度胺類藥物，主要用于對來那度胺、硼替佐米耐藥的患者。2013年2月8日泊馬度胺在美國被首次批準上市。作為治療多發性骨髓瘤耐藥的換代產品，其市場前景廣闊。
泊馬度胺
泊馬度胺化學名稱為4-氨基-2-（2,6-二氧代-哌啶-3-基）-異二氫吲哚-1,3-二酮，是一種沙利度胺類似物，是一種有抗腫瘤活性的免疫調節劑。在體外細胞學試驗中，可抑制造血腫瘤細胞增殖和誘導凋亡。此外，泊馬度胺能抑制來那度胺耐藥多發性骨髓瘤細胞株的增殖和在來那度胺-敏感和來那度胺-耐藥細胞株與地塞米松協同誘導腫瘤細胞凋亡。泊馬度胺增強T細胞-和天然殺傷(NK)細胞介導的免疫和抑制單核細胞促炎性細胞因子的生成(如，TNF-α和IL-6)。在小鼠腫瘤模型和和體外臍帶模型中泊馬度胺顯示抗血管生成活性，目前該藥已在臨床使用。
路線1為以3-硝基鄰苯二甲酸酐為起始原料，將其與3-氨基-2,6-哌啶二酮進行反應，將其制備得到的產物在氫氣環境中經Pd/C還原得到目標化合物泊馬度胺。該反應路線雖然步驟簡短，但是3-硝基鄰苯二甲酸酐為不穩定原料，在運輸或保存過程中易水解變質，原料質量得不到保障，且反應過程為間歇式反應體系，連續化程度低，氫氣為高危燃氣，生產環境安全程度較低。
路線2以3-硝基鄰苯二甲酸酐和谷氨酰胺為起始原料，反應首先經過親核加成反應制備得到縮合中間體，該中間體在經過還原以及閉環縮合反應，得到目標化合物泊馬度胺。該反應路線中3-硝基鄰苯二甲酸酐為不穩定原料，在運輸或保存過程中易水解變質，原料質量得不到保障，且反應過程為間歇式反應體系，連續化程度低，反應步驟較為冗長，且第一步的親核加成反應選擇性較差。
路線3以3-氨基鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，將其先與氯乙酰氯發生親核加成反應，加成產物與谷氨酰胺發生取代反應同時進行閉環制備得到目標化合物泊馬度胺。該路線需要使用氯甲酸乙酯等劇毒品，并且3-氨基鄰苯二甲酰亞胺無商品化供應，需由3-硝基鄰苯二甲酰亞胺還原得到，步驟相對冗長。
路線4以3-氨基鄰苯二甲酸為起始原料，將其與3-氨基-2,6-哌啶二酮發生縮合反應制備得到目標產物泊馬度胺，但3-氨基鄰苯二甲酸僅有克級試劑供應，大規模生產需由3-硝基鄰苯二甲酸還原獲得，且直接脫水縮合反應效率較差。
將3-溴鄰苯二甲酸60g和60mL乙酸酐加入到500mL三口瓶中，于80℃攪拌3h,點板確定反應完全，冷卻至室溫，過濾，用2×30mL石油醚洗滌，烘干3-溴基鄰苯二甲酸酐，產率89%。
將3-溴基鄰苯二甲酸酐43.4g加入到1L單口瓶中，加入300mL乙酸攪拌，依次加入3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽36.7g、乙酸鈉19.8g回流3h，冷卻至室溫，過濾，用2×50mL水和30mL乙醇洗滌，過濾烘干得化合物4，產率94.1%。
將64.1g化合物4、500mL乙腈、18mL氨水、40g碳酸鉀和0.5g氧化亞銅于1L密閉體系中50℃反應6小時。反應完畢后過濾除去固體，蒸干得泊馬度胺粗品。粗品固體用100mL純水和50mL乙醇洗滌，過濾烘干。
取46.8g泊馬度胺粗品于4L反應釜中，加入800mLDMF，室溫攪拌溶解，滴加900mL純水，黃色固體逐漸析出，滴加完畢繼續攪拌2h。過濾，固體用2×100mL純水打漿過濾洗滌后，50mL乙醇攪洗，過濾烘干得45.4g產品，收率90%，純度99.86%，單雜小于0.1%。
[1]李海望（編譯）, & 董金華（審校）. (2013). 泊馬度胺(pomalidomide). 中國藥物化學雜志, 23(4), 339-339.
[2] 王蕾, 張姝婷, 歐劍鋒, 白海, WangLei, & ZhangShuting等. (2015). 泊馬度胺聯合car-t細胞對多發性骨髓瘤細胞株rpmi8226、u266細胞的體外殺傷作用. 中華血液學雜志, 36(6), 497-500.
[3] 黃道偉, 周愛南, 劉育, & 李建其. (2015). 泊馬度胺的合成工藝改進. 中國藥物化學雜志, 025(003), 182-184.