19457-55-7 / 依西美坦中間體的制備

背景及概述^[1]

依西美坦中間體的中文名為1,4-二烯-3,17-二酮-6-亞甲基雄烷，依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結構上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點結合而使其失活(該作用也稱"自毀性抑制")，從而明顯降低絕經婦女血液循環中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響，在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時，對類固醇生成途徑中的其他酶不產生明顯影響，它可有通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經后激素依賴性乳腺癌。

制備^[1]

1.中間體YXMT01制備：

加入1，4-雄二烯二酮4Kg、原甲酸三乙酯4L、對甲苯磺酸104g和四氫呋喃26L，無水乙醇4L，升溫至40--45℃攪拌反應12小時，檢測原料殘留不超過5.0％停止，然后過濾，加入 15L乙醇重結晶，得到3.45Kg白色固體中間體YXMT01，純度98.5％,收率范圍78.3％，中間體 YXMT01結構式如下：

2.中間體YXMT02制備：

加入3.45KgYXMT01、10L四氫呋喃、10L乙醇、1.76KgN-甲基苯胺和0.87Kg37％甲醛在至少40--45℃的條件下攪拌10小時，檢測原料殘留不超過3.0％停止，蒸出溶劑，直接投 下步反應，無需精制，得到3.25Kg中間體YXMT02，純度98.9％，收率范圍73.5％，中間體YXMT02結構式如下：

3. 依西美坦中間體制備：

將3.25KgYXMT02、8L四氫呋喃和8L乙醇投入到單口燒瓶中，在低溫條件下加入 21.2L濃鹽酸繼續攪拌反應1小時，冷卻至0--5℃下，加水70Lml，繼續攪拌1小時，過濾水洗， 得到1.92Kg粗品，再加入19L甲苯，升溫回流全溶，緩慢降溫，離心，放入真空干燥箱中得到 1.78Kg中間體YXMT03，收率74.4％,純度99.1％，依西美坦中間體結構式如下：

應用 ^[1]

用于制備依西美坦。

將1.78Kg依西美坦中間體溶于DMSO17L和34L甲苯中，加入5.34KgIBX，在氮氣保護下，加熱 到85℃，攪拌48h，反應物冷卻，加入6L正庚烷，離心，濾渣用正庚烷洗滌，得到白色固體 4.45Kg(該固體為IBX還原產物)，濾液用10％NaOH洗滌2次，再用飽和氯化鈉洗滌1次，用無 水硫酸鈉干燥，濾液旋干得淡黃色固體，再加入20L乙醇，170g活性炭，升溫回流全溶，趁熱壓濾至另一潔凈釜中，階段降溫，離心，濕品放入減壓干燥箱中，得到1.0Kg白色固體依西美坦YXMT，收率56.7％，純度99.5％，主要參考資料

[1] CN201610624506.9一種依西美坦工業化生產方法