194853-86-6 / 4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制備和應用

背景及概述^[1]

4-氨基-2-三氟甲基苯腈是合成比卡魯胺的重要中間體。比卡魯胺(Bicalutamide)，是英國AsrtaZenenca公司開發研制的一種非甾體類抗雄激素藥，1995年在英國首次上市，應用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等頑癥的預防和治療，具有良好的耐受性，服用后無任何的甾體活性效應，沒有明顯血管和代謝方面的副作用。

目前前列腺癌在全世界范圍內發病率較高，是男性第二大致死的惡性腫瘤。抑制體內雄激素的含量水平，是治療前列腺癌的常用方法。比卡魯胺由于其藥效強，給藥方便，副作用少，因而應用于前列腺癌的治療并受到人們的廣泛關注。

制備^[1-4]

報道一、

1、4-氟-2-三氟甲基溴苯(2)的合成

在裝有機械攪拌、溫度計的250mL三口瓶中加入309(0.183mol)間氟三氟甲苯、19mL(0.28mL)濃硫酸，冰浴下滴入21mL(0.366mol)冰乙酸，升溫至50℃，將36.69(0.128mol)二溴海因在0.5h內分批加入到三口瓶中，反應6h。冷卻后，將反應液倒人200g碎冰中，加入65mL飽和亞硫酸鈉，攪拌10min，分液，二氯甲烷萃取3次.有機相用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗至中性，無水硫酸鈉干燥。蒸出二氯甲烷，所得粗產品進行減壓蒸餾.收集73～76℃餾分，得35.9g(0.148mol)無色液體，收率81％，純度98％(GC)。

2、4-氟-2-三氟甲基苯甲醛(3)的合成

氮氣保護下，在裝有溫度計、恒壓滴液漏斗和磁子的干燥三口瓶中加人3.85g(0.160mol)鎂粉、0.08g(0.005mmol)碘、15mL新蒸餾的四氫呋喃。將30g(0.123mol)4-氟-2-三氟甲基溴苯溶于35mL新蒸餾的四氫呋喃中。用恒壓滴液漏斗滴入到三口瓶中約10mL。3～5min后，反應液黃褐色褪去，溫度上升，反應引發，冰浴冷卻，滴入剩余的4-氟-2-三氟甲基溴苯溶液。滴畢，室溫反應2h.得到格式試劑。格氏試劑用冰水冷卻至15℃，滴人13.47g(0.185mol)Ⅳ，Ⅳ-二甲基甲酰胺，室溫反應2h后，加入55mL6mol／L的鹽酸，反應0.5h時，二氯甲烷萃取.無水硫酸鈉干燥，蒸出二氯甲烷，得到22.23g(0.116mol)棕色液體，收率94.1％，純度98％(GC)。

3、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(4)的合成

在三口瓶中加入19.2g(0.1mol)4一氟一2一三氟甲基苯甲醛、9.9g(0.12mol)乙酸鈉、50mL水和50mL二氯甲烷，攪拌下，加入8.4g(0.12mol)鹽酸羥胺.室溫反應12h，加入飽和碳酸氫鈉至pH=7～8，二氯甲烷提取3次，無水硫酸鈉干燥，過濾，滴人14.5mL(02mol)二氯亞砜，回流12h，冷卻，加入70mL水，二氯甲烷萃取3次，有機相用飽和碳酸氫鈉、水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，蒸出二氯甲烷，粗產品用石油醚(b.p.30℃)重結晶，得到14.18g(0.75mol)棕色固體，收率75％，純度>99％(GC)。

報道二、

第一步定位溴化：300g間三氟甲基氟苯(1.83mol)、550g濃硫酸(5.61mol)、110g冰醋酸(1.83mol)加入到反應釜中，攪拌升溫至20℃，分批加入二溴海因366g(1.28mol)，保溫反應，冰解，水洗得2?溴?5?氟?三氟甲苯380g(1.56mol)，含量95％以上。

第二步格氏化和甲酰化：39g鎂屑(1.625mol)、1200mlTHF加入到反應釜中，攪拌升溫至20℃，滴加300g2?溴?5?氟?三氟甲苯(1.23mol)保溫滴加DMF117g，反應2小時后加鹽酸破壞，蒸去THF，分層得2?三氟甲基?4?氟苯甲醛218g(1.14mol)，含量98％以上。

第三步氰化反應：200g2?三氟甲基?4?氟苯甲醛(1.04mol)、7.1g氯化鋅(0.05mol)、80g鹽酸羥胺(1.15mol)和400mlHCOOH混合，升溫至65℃，保溫反應，抽濾，得4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈178g(0.94mol)，純度98％以上。

報道三、

第一步定位溴化：將200kg間三氟甲基氟苯、80kg冰乙酸、35kg濃硫酸放入反應鍋中，混合攪拌、升溫回流，分批加入188kg二溴海因，反應6小時，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯260kg，含量98％以上；

第二步氰基置換：取250kg喹啉、106kg氰化亞銅在攪拌回流狀態下滴加第一步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反應20小時，水汽蒸餾出4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈200kg。

報道四、

在裝有攪拌裝置、溫度計和回流冷凝器的100ml三頸燒瓶中，4-氯-2-三氟甲基芐腈10.01g（0.0487mol），噴霧干燥的氟化鉀5.53g（0.0953mol）（森田化學公司），加入45毫升二甲基亞砜，并在145攝氏度下反應7小時。將反應混合物冷卻至室溫，常加入30ml水攪拌后，用40ml乙醚萃取。萃取液用水洗滌，乙醚層用無水硫酸鎂干燥后，過濾，蒸發濾液中的乙醚。氣相色譜分析，得到8.0g產物，其含有4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈95.5%、4-氟-2-三氟甲基苯甲醛0.1%、4-氟-2-三氟甲基苯甲醛0.03%苯甲酰胺，1.25%的4-氯-2-三氟甲基苯甲腈。

應用^[3]

4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈是合成比卡魯胺的關鍵中間體，4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的需求量將急劇上升。4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈合成4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的方法如下：

氨解取代：

報道1、將4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈溶于乙醇中，并通入液氨，密閉升溫至120℃反應8小時，得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品，最后用甲苯精制得成品。液氨與4-氟-2-三氟甲基苯甲腈摩爾比為1.5∶1，乙醇用量為每公斤4-氟-2-三氟甲基苯甲腈3～5升；甲苯用量為每公斤4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品4～8升。

報道2、150g4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.79mol)和300ml氨水加入到高壓釜(5～15kg)中，升溫至85℃，保溫反應，抽濾，乙酸乙酯精制得2?三氟甲基?4?氨基苯腈140g(0.75mol)，純度大于99％。

參考文獻

[1]謝媛,陳宏博,張同斌.比卡魯胺中間體4-氨基-2-三氟甲基苯腈的合成[J].精細化工中間體,2012,v.42;No.200(05):40-42+47.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2012.05.012.

[2][中國發明,中國發明授權]CN200910247930.62-三氟甲基-4-氨基苯腈的制備方法

[3][中國發明,中國發明授權]CN200610038428.0一種制備4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法

[4]Jpn.KokaiTokkyoKoho,2001097937,10Apr2001