201812-64-8去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物的制備

背景及概述^[1]

丙酸氟替卡松是一種腎上腺激素類藥物，用于預防和治療鼻炎或哮喘等疾病。丙酸氟替卡松的常用劑型是鼻噴霧劑、吸入氣霧劑和吸入粉霧劑等。在這些制劑中，丙酸氟替卡松通過呼吸道進入人體內，為了使其到達病灶并被有效吸收利用，對丙酸氟替卡松的粒度有較嚴格的要求。

如美國藥典中丙酸氟替卡松鼻噴霧劑的標準為：丙酸氟替卡松的粒度要求D98在5μm以下。而通過一般合成方法或重結晶方法得到的丙酸氟替卡松，粒度往往高達50μm以上。因此，為了得到粒度較小的丙酸氟替卡松微粒，需要采取特殊的方法來減小其粒度（即對其進行微粒化）。去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物為丙酸氟替卡松的合成中間體。

制備^[1]

去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物為丙酸氟替卡松制備過程中生成的雜質：第一步涉及在氟米松中C-17上的羥甲基的氧化裂解，化學上稱為6α，9α-二氟-11β，17α，21-三羥基-16。α-甲基-雄甾-1,4-二烯-3,20-二酮，通過高碘酸得到6α，9α-二氟-11β，17α-二羥基-16α-甲基-雄甾-1,4-二烯-3-酮-17β-羧酸2。

使用N，N'-羰基二咪唑（CDI）在二甲基甲酰胺（DMF）中活化化合物2的羧基隨后用H2S處理得到6α，9α-二氟-11β，1-7α-二羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17使用丙酰氯和三乙胺（TEA）將化合物3的C-17羥基酯化，得到6α，9α-二氟-11β-羥基-16[甲基]-[化學式3]的C-17羥基。α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸4。使用NaHCO3和二甲基乙酰胺將化合物4與溴氯甲烷烷基化ide（DMAc）得到S-氯甲基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代磷酸酯5。

氯甲基酯5易于氧化二烯化，并且在較高溫度（超過60℃）或更長的反應時間下觀察到二聚體雜質如化合物11（去氟甲基丙酸氟替卡松二硫化物）和12的生成，即使在多次純化后也難以在嚴格的藥典規格（EP/USP）的限度內控制/降低。

主要參考資料

[1] WO2007144668NOVEL PROCESS AND INTERMEDIATES