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核苷(酸)類藥物如拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韋(adefovir，ADV)、恩替卡韋(entecavir，ETV)和替比夫定(telbivudine，LDT)已被廣泛用于慢性乙型肝炎(CHB)的治療。這些藥物能有效地抑制乙型肝炎病毒(HBV)的復制、降低病毒載量，恢復肝功能，改善肝組織炎癥壞死，從而有效阻止或減少肝硬化及肝癌的發(fā)生與發(fā)展。但是核苷(酸)類藥物的耐藥問題也日漸突出。人們期待著抗乙型肝炎病毒(HBV)效力強，耐藥率低的新藥問世，以更好地服務臨床。
富馬酸替諾福韋是美國Gilead公司開發(fā)上市的一種核苷酸類抗病毒藥，于2001年經(jīng)美國FDA批準用于治療人免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，HIV)感染。2002年在歐盟上市，批準用于HIV-1和慢性乙型肝炎的治療。富馬酸替諾福韋酯作為核苷酸逆轉錄酶抑制劑，是一種可口服的開環(huán)核苷酸磷酸酯類前藥，口服吸收后迅速轉變成替諾福韋而發(fā)揮藥效。由于生物利用度高、療效確切且耐受性好，TDF現(xiàn)已成為推薦使用的一線抗HIV藥物，銷售額最高。專利文獻報道了富馬酸替諾福韋酯的合成方法，但存在部分中間體雜質多、光學純度低、操作困難、收率低、富馬酸含量不合格及不適于工業(yè)生產(chǎn)等問題。
替諾福韋酯是替諾福韋雙異丙酰氧基甲酯延胡索酸鹽，是替諾福韋的酯類前體，是一種無環(huán)的5'-單磷酸腺苷類似物，具有廣譜抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2的反轉錄酶及HBV聚合酶，從而抑制病毒復制。口服后，TDF水解為替諾福韋，后者被細胞激酶磷酸化成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，后者與5'-三磷酸脫氧腺苷酸競爭，參與病毒DNA的合成，進入病毒DNA后由于缺乏3'-OH而導致DNA延長受阻，從而抑制病毒的復制。
替諾福韋幾乎不經(jīng)胃腸道吸收，因此需要酯化、成鹽，成為替諾福韋酯富馬酸鹽。替諾福韋酯具有水溶性，口服后迅速被吸收并降解成活性物質替諾福韋，然后替諾福韋再轉變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽。給藥后1～2h內替諾福韋達血藥峰值。替諾福韋與食物同服時生物利用度可增大約40%(取決于飲食中脂肪含量)。替諾福韋雙磷酸鹽的胞內半衰期約為10h，可每日1次給藥。由于該藥不經(jīng)CYP酶系代謝，因此，由該酶引起的與其他藥物間相互作用的可能性很小。該藥主要經(jīng)腎小球過濾和腎小管轉運系統(tǒng)排泄，約70%～80%以原形經(jīng)尿液排出體外。腎功能不全的患者，需根據(jù)肌酐清除率調整TDF劑量。肝功能異常的患者，其藥動學改變不大，無需進行劑量調整。
替諾福韋用于有病毒復制證據(jù)以及和血清轉氨酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝活動性病變證據(jù)的CHB成年患者。包括HBeAg陽性或HBeAg陰性的代償期CHB的成年患者。
300mg，qd，po，可空腹或與食物同時服用。最佳療程尚未確定。
①兒童用藥：TDF尚未在兒童中進行研究，因此不推薦用于18歲以下的患者。
②老年用藥：TDF的臨床研究中未包括足夠數(shù)量年齡≥65歲的患者，無法確定老年患者的治療應答是否不同于年輕受試者。一般來說，考慮到老年患者的肝、腎、心臟功能均下降，且常伴隨其他疾病或使用其他藥物，這類患者使用TDF治療時必須要慎重。
③孕婦及哺乳期婦女用藥：TDF屬于美國FDA藥物妊娠安全性分類的B類藥物。臨床前研究，提示增加劑量至人類使用劑量的14至19倍用于妊娠大鼠和家兔，其對胚胎和胎仔發(fā)育無不良作用。然而，對妊娠婦女還沒有足夠的對照研究，由于動物實驗并不能夠完全預測人類的反應，因此，僅在非常必要時才可應用于孕婦。
④腎功能不全患者TDF的劑量調整：TDF主要通過腎臟排泄而消除，因此推薦對于肌酐清除率＜50mL·min－1的患者及正在接受血透治療的患者調整給藥間隔。肌酐清除率30～49mL·min－1，TDF300mg每48h1次；肌酐清除率10～29mL·min－1，TDF300mg每72～96h1次；血液透析患者，TDF300mg每7d1次或透析累積時間約12h后1次；肌酐清除率＜10mL·min－1且未行血液透析的患者，尚無可推薦的意見。對于中重度腎損傷的患者，調整后的TDF的安全性及療效并沒有進行臨床評估，因此，對該類患者，需密切監(jiān)測治療應答情況及腎功能。
⑤CHB患者需要慎重對待停用抗病毒藥物的問題，包括使用TDF，因為停藥可能導致急性重癥肝炎，因此，停藥的患者需至少密切監(jiān)測臨床及實驗室指標幾個月，必要時，重新進行抗病毒治療。
⑥接受肝移植的患者：LdT在接受肝移植者中的安全性及療效尚不清楚。LdT多次給藥與環(huán)孢素合用后，其穩(wěn)態(tài)下的藥動學未發(fā)生改變。對于接受肝移植的患者已經(jīng)接受或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制劑治療(如環(huán)孢素或他克莫司)，如果確定LdT治療是必須的，則應該在治療前及治療中檢測腎功能。
⑦藥物相互作用：TDF主要通過腎臟清除，因此，與降低腎臟功能或競爭腎小管分泌的藥物共同使用，可增加TDF的血藥濃度，由于ADV也是通過腎臟清除，因此，TDF與ADV不可同時使用；與去羥肌苷共同使用時，可使去羥肌苷的血藥濃度增加，應適當降低去羥肌苷的服藥劑量，密切監(jiān)測相關的藥物不良反應，且應該在空腹時服用；阿扎那韋、洛匹那韋可增加TDF的血藥濃度，因此，同時服用這兩種藥物的患者應密切監(jiān)測TDF相關的不良反應。
綜合102，103研究的安全性分析顯示，治療48周TDF組不良事件的發(fā)生率與ADV組相似。不良反應在5%以上的依次為頭痛(13%)、鼻咽炎(10%)、惡心(9%)、乏力(8%)、上腹痛(7%)、背痛(7%)、腹瀉(7%)、頭暈(6%)。隨訪3年，TDF組的不良事件發(fā)生率在5%以上的有上腹痛、頭痛、發(fā)熱、鼻咽炎。基于TDF的所有臨床研究，在觀察期間，均未發(fā)現(xiàn)與TDF治療相關的如腎功能損傷、肝功能惡化、死亡等不良事件。
以腺嘌呤和(Ｒ) -碳酸丙烯酯為起始原料，經(jīng)縮合反應得到(Ｒ) -9-( 2-羥丙基) 腺嘌呤( 4) 后，再經(jīng)過O-烴化、氫溴酸水解反應得到替諾福韋一水合物( 6) ，進一步與氯甲基碳酸異丙酯進行O-烴化反應，最后與富馬酸成鹽得到目標產(chǎn)物富馬酸替諾福韋二吡呋酯( 1) 。
1）(Ｒ)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤(4)的合成
向配有攪拌子、回流冷凝管及溫度計的1L三頸瓶中加入腺嘌呤(3)54.2g (0.40mol)、氫氧化鈉1.3g(0.03mol)、(Ｒ)-碳酸丙烯酯(2)53.9g(0.53mol)及N，N-二甲基甲酰胺(N，Ndimethylformamide，DMF)0.27L，將反應液升溫至125～130℃，攪拌14h。之后，冷卻反應液至65℃，滴加無水甲醇-異丙醇(體積比為1∶1)混合
溶劑350mL，即有白色固體析出。滴畢，反應液降溫至15℃，控溫繼續(xù)攪拌2h。抽濾，用冷無水甲醇-異丙醇(體積比為1∶1)混合溶劑60mL洗滌濾餅，抽干，干燥得白色固體61.8g。將該固體用無水甲醇500mL加熱溶解后，降溫至10～15℃，攪拌反應6h。抽濾，用冷無水甲醇40mL洗滌濾餅，抽干，于30～40℃下真空干燥，得白色固體52.2g，收率：67.4%，純度：99.84%(
2) (Ｒ)-9-［2-(二乙氧基磷酰甲氧基)丙基］腺嘌呤(5)的合成
向配有攪拌子、回流冷凝管及溫度計的500mL三頸瓶中加入中間體438.6g (0.20mol)、叔丁醇鎂37.5g(0.22mol)及DMF120mL，升溫至60℃，攪拌1h。再升溫至74℃，控溫緩慢滴加對甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯6.6g(0.30mol)，約1h滴畢，反應6h。冷卻至室溫，向反應液中緩慢滴加冰乙酸28.6g(0.48mol)，繼續(xù)攪拌1h。反應液于90℃下減壓蒸餾，蒸出餾分約150mL，向殘余物中加入二氯甲烷(dichloromethane，DCM)549mL和水90mL，于30℃下攪拌至油狀物消失。抽濾，濾液分層，分出水相，有機相與濾餅合并后轉移至圓底瓶中，加入DCM350mL，于30℃下攪拌0.5h。抽濾，將兩次濾液合并，用無水硫酸鈉干燥過夜。抽濾，用DCM70mL洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至無餾分蒸出，所得油狀物固化得淺黃色固體67.7g，收率：98.7%，HPLC純度：90.76%。
3)替諾福韋一水合物(6)的合成
向二乙酯567.7g(0.20mol)中加入氫溴酸229mL(4.05mol)，升溫至90℃常壓蒸餾8h，再減壓蒸餾至殘余物呈粘稠狀。趁熱向殘余物中加入水200mL。冷卻，向其中滴加質量分數(shù)為40%的氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液pH至2.5～3.0。析出大量固體，于0～5℃下緩慢攪拌4h。抽濾，用冷水40mL洗滌濾餅。干燥得粗品59.4g。將粗品用水450mL加熱溶解，然后降溫至0～5℃攪拌4h，抽濾，用冷水30mL洗滌濾餅2次。將濾餅用水410mL加熱溶解后，再次降溫至0～5℃，攪拌4h，抽濾，依次用冷水30mL和冷丙酮60mL洗滌濾餅，于50℃真空干燥得白色固體38.3g，總收率：63.6%，HPLC純度：99.91%。mp：279～280℃；ESI-MSm/z：288.1［M+H］+。
4)替諾福韋酯(7)的合成
向裝有攪拌子、溫度計和回流冷凝管的250mL三頸瓶中依次加入620.0g(70mmol)，四丁基溴化銨21.1g(70mmol)，三乙胺27mL(0.19mol)和N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidone，NMP)60mL，升溫至50℃下攪拌30min。向反應液中滴加氯甲基碳酸異丙酯53.2g(0.35mol)，約1h滴畢。反應液升溫至60℃繼續(xù)攪拌4h。將反應液冷卻至室溫，倒入飽和氯化鈉水溶液420mL中，于(－15～－10)℃下攪拌16h。抽濾，用冷水2.2L洗滌濾餅，干燥得粗品32.2g。將粗品加入甲基叔丁基醚300mL中，升溫至60℃反應2h，之后緩慢降溫至0～5℃，繼續(xù)攪拌2h。抽濾，用冷甲基叔丁基醚30mL洗滌濾餅，抽干，干燥得粉末狀固體25.7g，總收率：75.5%，HPLC純度：98.04%。ESI-MSm/z：520.2［M+H］+。
5)富馬酸替諾福韋酯(1)的合成
在配有攪拌子、回流冷凝管、溫度計的500mL三頸瓶中，加入710.0g(20mmol)及異丙醇100mL，升溫至50℃，過濾除去不溶物。將濾液轉移至三頸瓶中，加入富馬酸2.7g(20mmol)，升溫至(50～55)℃攪拌2h。之后緩慢降溫至0～5℃，繼續(xù)攪拌4h。抽濾，用冷異丙醇－甲基叔丁基醚(體積比為1∶4)混合溶劑40mL洗滌濾餅，抽干，真空干燥得白色晶體10.9g，收率：89.4%，HPLC純度：99.45%。
[1] 富馬酸替諾福韋二吡呋酯的合成工藝
[2] 富馬酸替諾福韋酯阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的研究進展
[3] 替諾福韋治療慢性乙型肝炎的新進展