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流行性感冒也稱為流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，嚴重影響人類身體健康。全世界每年都有20％的兒童和5％的成年人感染甲(A)型或乙(B)型流感。流感的死亡率很高，嚴重危害人類的健康和生命，造成巨大的經(jīng)濟損失和社會恐慌。高致病性H5N1型禽流感病毒，在1997年首次被發(fā)現(xiàn)感染人類，世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，感染者的死亡率能達到60％。各種新型的H1N1型流感病毒變異體在全世界連續(xù)出現(xiàn)，感染者不斷增多。使得流感不僅在全世界引起廣泛關注，也是我國重點預防與控制的病毒傳染性疾病。磷酸奧司他韋是目前公認的抗禽流感最為有效的藥物，也是國家戰(zhàn)略儲備藥物。
磷酸奧司他韋化學名稱為：(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯，英文名Oseltamivirphosphate，是美國Gilead公司和瑞士Roche(羅氏)公司聯(lián)合研發(fā)的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑，商品名為達菲，是一種防治禽流感的有效藥物。磷酸奧司他韋于1999年在瑞士和美國等國上市，2001年10月在我國上市，其適應癥主要為：用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療；用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。
磷酸奧司他韋是其活性代謝產物的藥物前體，其活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)是選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。神經(jīng)氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶，其活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放和感染性病毒在人體內進一步播散至關重要。本品的活性代謝產物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性。在體外對病毒神經(jīng)氨酸酶活性的半數(shù)抑制濃度低至納克(ng)水平。在體外觀察到活性代謝產物抑制流感病毒生長，在體內也觀察到其抑制流感病毒的復制和致病性。本品通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。
磷酸奧司他韋用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(本品能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數(shù)據(jù)尚不多)；用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。
一般推薦口服劑量為每次1粒(75mg)，每日2次，共5天。應在流感癥狀開始的第1天或第2天開始用藥。本品可以與食物同服或分開服。對有些患者，與進食同時服藥可增強其對藥物的耐受性。腎功能不全患者應根據(jù)病情適當調整劑量。
對磷酸奧司他韋的任何成分過敏者禁用。服用本品可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠、頭暈、腹痛、鼻衄、耳痛和結膜炎、發(fā)紅(皮疹)、皮炎、大皰疹，極少患者可能出現(xiàn)肝炎和肝酶升高、胰腺炎、血管性水腫、喉部水腫、支氣管痙攣、面部水腫、嗜酸粒細胞升高、白細胞下降、血尿等不良反應。本品自上市以后，陸續(xù)收到本品治療發(fā)生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但本品與這些事件的相關性還不清楚。故在使用本品治療期間，應該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監(jiān)測。嚴重腎衰竭需定期進行血液透析和持續(xù)腹膜透析的患者不宜使用。兒童、妊娠婦女、哺乳期婦女不宜使用本品。
膠囊劑：75mg。
一種適合商品化生產且有效提高產品質量和收率的磷酸奧司他韋制備方法：
步驟1）：將541.5g(1.116mol，HPLC99.989％)化合物2加入到700mL三氟乙酸中，攪拌，升溫至45～55℃，保溫反應3小時；反應液降溫至20～30℃，加入250mL甲苯，反應液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出，濃縮物加入1000mL甲苯，降溫至0～10℃，保持0～10℃加入300mL冷水；控制溫度0～10℃，緩慢滴加158.75g(3.969mol)氫氧化鈉的水(500mL)溶液，調pH約12～13，靜置分層，水層用500mL甲苯萃取，靜置分層，合并有機層每次用250mL水洗三次，靜置分層；有機層用50g無水硫酸鈉干燥，過濾，合并濾液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出，加入2707.5mL正庚烷在20～30℃攪拌2小時，析出固體，過濾，濾餅在45～55℃真空干燥，得到413.5g白色固體化合物3，收率94.38％，HPLC純度99.546％，單個最大雜質0.112％。
步驟2）將85.0g(0.217mol，HPLC純度99.53％)化合物3加入到850mL乙醇中，加入27.34g(0.260mmol)二乙醇胺和8.5g10％鈀炭(濕基50％)，將黑色懸浮液加熱至68～78℃反應8小時；反應液冷卻至20～30℃，過濾。濾餅用100mL乙醇淋洗，合并濾液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出，用450mL2mol/lHCl水溶液溶解，棕色溶液減壓濃縮10分鐘，產生大量氣體，將溶液冷卻至20～30℃；用100mL甲基叔丁基醚萃取，靜置分層。溫度低于20℃下，用25％氨水溶液調pH至9～10，形成棕色乳液。乳液每次用200mL乙酸乙酯萃取4次，合并有機層，200mL飽和食鹽水洗滌，靜置分層，再用20g無水硫酸鈉干燥，過濾。濾餅用50mL乙酸乙酯淋洗，合并濾液在45～55℃熱水浴下減壓濃縮至無液體流出；濃縮物溶解在650mL乙醇中，得棕色溶液，升溫至45～55℃，緩慢滴加14g(0.143mol)磷酸的乙醇(250mL)溶液，滴加完后，將所得反應液降溫至-10℃以下，過濾，濾餅在50～60℃真空干燥，得到87.5g白色固體磷酸奧司他韋粗品，HPLC純度99.895％，單個最大雜質0.056％；將87.5g磷酸奧司他韋粗品加至3500mL體積濃度為99.2％的乙醇水溶液中，升溫至回流溶解，降溫至65～70℃，加入4.4g活性炭，升溫至回流，攪拌30分鐘，過濾，濾液降溫至45～55℃，有固體析出，繼續(xù)攪拌降溫至-10℃以下，攪拌2小時，過濾，濾餅在50～60℃真空干燥，得到85.6gA晶型的磷酸奧司他韋，收率96.31％，HPLC純度99.924％，單個最大雜質0.051％。
[1] CN201811023680.3一種磷酸奧司他韋的制備方法
[2] 醫(yī)師案頭用藥參考
[3] CN201610008498.5一種磷酸奧司他韋口服液及其制備方法