20537-88-6 / 氨磷汀是第一個被國際權威機構認可的廣譜的細胞保護藥

【背景及概述】^[1][2]

手術、放療和化療是腫瘤的三大傳統治療方法，至今其地位不可動搖，但放、化療對正常組織細胞和腫瘤組織細胞無選擇性的殺傷作用而造成難以忍受的不良反應是有些病人最終放棄繼續治療的直接原因，有時放射線和化療藥物對機體免疫系統的毀滅性打擊反而加速病人的死亡。除了不斷開發靶向性的治療藥物外，臨床上醫生們采用很多方法來減少放、化療引起的不良反應，有時所造成的費用比放、化療本身還高，也不一定取得滿意的效果。具有防止腫瘤放、化療毒性作用的正常細胞保護藥(cytopro tector)的誕生給臨床腫瘤放、化療帶來新的曙光。目前，國際上認可的細胞保護劑有美司鈉、右雷佐生和氨磷汀。美司鈉和右雷佐生只是某個或某類藥物的特異解毒藥，它們的細胞保護作用也局限于某些特異器官。

氨磷汀(amifostine ，WR-2721 ，ethiofos)是第一個被國際權威機構認可的廣譜的細胞保護藥。“廣譜”意味著：即可針對一系列細胞毒藥物，又可針對多組織器官。早在1949 年PATT 等人報道預先給予小鼠半胱氨酸硫醇化合物(sulfhydry l amino acidcysteine)能保護小鼠因放療而致死。這些發現開始了硫醇類化合物作為細胞保護藥的進一步研究。氨磷汀為半胱氨酸衍生物硫磷酸鹽，是一種前體藥物，在體內可被堿性磷酸酶水解脫磷酸成活性代謝物-含自由巰基WR-1065 ，而后由細胞攝入發揮防止化療或放療引起的細胞毒的保護作用。另外，研究表明，氨磷汀的體內代謝產物還有二硫化合物WR-33278 、半胱胺、左旋半胱氨酸、左旋谷胱肽及含巰基蛋白質。其中主要以WR-1065 的細胞保護作用最強，其次為WR-33278 、半胱氨酸。近年發現，氨磷汀對正常細胞具有抗凋亡，對腫瘤細胞具有誘導凋亡作用，在抗腫瘤、逆轉耐藥和保護正常細胞方面具有潛在的應用價值。

【結構】^[2]

氨磷汀是通用名，英文名稱Amifostine，中文別名為依硫磷酸，化學名稱為2- [( 3- 氨基丙基) 氨基]乙基硫代二氫磷酸酯，英文別名Ethyol、Ethiofos、Fosteamine、Gammaphos、WR- 2721 和YM- 08310，是含有一個磷酸基團的小分子化合物，分子式為C5H15N2O3SP，分子量為214.22。

【適應癥】^[3]

本品為正常細胞保護劑，主要用于各種癌癥的輔助治療。在對肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨腫瘤、消化道腫瘤、血液系統腫瘤等多種癌癥患者進行化療前應用本品，可明顯減輕化療藥物所產生的腎臟、骨髓、心臟、耳及神經系統的毒性，而不降低化療藥物的藥效。放療前應用本品可顯著減少口腔干燥和粘膜炎的發生。

【規格】^[3]

注射劑：0.4g

【用法用量】^[3]

1、對于化療病人，本品起始劑量為按體表面積一次500～600mg/m2，溶于0.9%氯化鈉注射液50ml中，在化療開始前30分鐘靜脈滴注，15分鐘滴完。

2、對于放療病人，本品起始劑量為按體表面積一次200～300mg/m2 ，溶于0.9%氯化鈉注射液50ml中，在放療開始前30分鐘靜脈滴注，15分鐘滴完。

3、推薦用止吐療法，即在給予本品前及同時靜脈注射地塞米松5～10mg及5-HT3受體拮抗劑。

4、如果收縮壓比表中所列基準值降低明顯，應停止本品輸注。基線收縮壓(mmHg) ＜100 100～119 120～139 140～179 ≥180輸注本品收縮壓降低(mmHg) 20 25 30 40 50。如血壓在5分鐘內恢復正常且患者無癥狀，可重新開始注射。

【藥理作用及作用機制】 ^[1]

氨磷汀是一種親核性含硫的前體藥物，通過膜堿性磷酸酯酶作用脫磷酸成為有活性的代謝物WR-1065(游離硫醇)而起作用。氨磷汀在腫瘤組織與常組織中的蓄積量比約為1∶(50～100)，這種分布不均勻性可能與腫瘤及正常組織中膜堿性磷酸酯酶活性和pH 值不同有關。腫瘤組織多為厭氧代謝，pH值較低，膜堿性磷酸酯酶活性遠低于正常組織；基于pH 的不同，WR-1065 更易被正常組織所吸收。其細胞保護作用正是依賴于這種正常組織中的高濃度來清除自由基，滅活活性的細胞毒藥物如鉑類及烷化劑等，而在腫瘤組織中，該藥濃度較低，故對腫瘤組織無保護作用，且不影響放、化療效果。

【藥代動力學】^[5]

該藥在人體內的分布T1/2 和消除T1/2 都非常短(T 12α<1 min，T 12β =8 .8 min)90 %的藥物在6 min 內從血漿中清除：靜脈輸注氨磷汀5 ～ 8 min 后，骨髓細胞中已發現帶有游離巰基的活性代謝產物WR-1065 。在獵兔犬、恒河猴和小鼠的動物研究顯示了相似的快速清除。研究認為將氨磷汀去磷酸化成為游離硫醇的堿性磷酸酶以高濃度存在于正常組織中(尤其在毛細血管水平)。最新的研究證實正常肺泡細胞上膜結合的堿性磷酸酶的活性是非小細胞肺癌細胞膜上酶的275 倍，這可能是正常組織周圍的中性pH 環境比腫瘤組織的酸性環境有利于堿性磷酸酶發揮活性，因為中性pH 更接近堿性磷酸酶的最適pH 值，而氨磷汀是不會被酸性磷酸酶去磷酸化。其體內代謝過程如下(

【不良反應】^[21

使用推薦劑量的氨磷汀時，不良反應輕微，患者耐受性良好。一般不良反應為頭暈、惡心、嘔吐、乏力，個別患者可出現輕度嗜睡、噴嚏、發熱等；主要不良反應為嘔吐、低血壓和血鈣降低。用藥期間一過性的血壓輕度下降，一般5 ～ 15 min 內緩解，<3 %的患者因血壓降低明顯而需停藥。此類不良反應國內也見報道，故有低血壓傾向者慎用，對接受抗高血壓治療的患者，在用氨磷汀前24 h 應停用降壓藥物。推薦劑量下，<1 %的患者出現血鈣濃度輕度降低，特別是對于每日用藥者，可能是由于抑制甲狀旁腺功能所致，因此應注意補鈣。

【特殊人群用藥】^[3]

尚不明確

【禁忌】^[3]

1、低血壓及低血鈣患者慎用。

2、對本品有過敏史及對甘露醇過敏患者禁用。

【合成】^[4]

一種綠色三水氨磷汀的制備方法，在水溶液中，N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉的質量百分比為10-70%，兩者的摩爾比在1：0.8～1.2，優選為1：0.95～1.05；低碳醇或多元醇為促進劑，反應溫度為5-60℃，優選溫度15～35℃，反應時間為1.0～5.0小時。直接過濾得到三水氨磷汀的粗品；對三水氨磷汀的粗品經兩次重結晶提純，得到藥用三水氨磷汀。具體步驟如下：

①在5-60℃下，將反應物N-溴乙基-1，3-丙二胺雙氫溴酸鹽與硫代磷酸鈉按1.0：0.8～1.2比例溶解于水中，加入低碳醇或多元醇促進劑，結束反應后冷卻，過濾得到氨磷汀粗品。

②將步驟1中固液分離得到的透明液體常壓蒸餾，回收甲醇，重復使用。將步驟1及步驟2中的粗品進行一次重結晶提純，將粗品氨磷汀溶解到其重量的2.0～3.5倍的水中，活性炭脫色過濾后，加入低碳醇（分別為甲醇、乙醇、異丙醇及其混合溶液）或丙酮（丙酮及其上述醇類的混合溶液），析出產品。

③將步驟2中的粗品進行二次重結晶提純，將氨磷汀溶解到其重量的2.0～3.5倍的水中，然后加入乙醇，析出三水合氨磷汀，其純度>99.5%，硫醇含量<0.1%，其它有關物質<0.1%，總雜質<0.3%。

【主要參考資料】

[1]東星月, 李曉冰, 杜紅光, & 汪運山. (2004). 新型細胞保護劑——氨磷汀.腫瘤防治雜志,11(8), 888-890.

[2] 盧學春; 朱宏麗; 遲小華. 氨磷汀作用的研究進展.中國藥物應用與監測, 2008, 5.1: 48-51.

[3] 注射用氨磷汀說明書

[4] 孟慶偉；宋曉飛；戴曉威；劉廣志；李智；董述祥；張成海；初永坤；李周民；畢文生；賈萍；梁敏；王東；杜博；曹雪靜；王軍；宋旭陽；劉維浩.一種綠色氨磷汀的制備方法. CN201310480406.X，申請日2013-10-15

[5] 徐翔; 忻納新. 廣譜細胞保護藥—氨磷汀.中國新藥與臨床雜志, 2003, 22.2: 108-112.