21055-37-8/2-異硫代氰乙酸甲酯的制備和應用

背景及概述^[1]

2-異硫代氰乙酸甲酯可用作醫藥合成中間體，可由甘氨酸甲酯鹽酸鹽和硫光氣反應制備而得，可用于制備化合物(R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基)硫脲基)乙酸甲酯，該化合物可作為γ分泌酶調節劑(包括抑制劑、拮抗劑等)使用，以治療各種疾病，包括中樞神經系統病癥，例如神經變性疾病，例如阿爾茨海默氏病，和關于淀粉狀蛋白質沉積的其它疾病。

制備^[1-2]

報道一、

向10ml氯仿中加入1.0g(8.0mmol)甘氨酸甲酯鹽酸鹽和0.97g(8.4mmol)硫光氣，在-20℃攪拌30分鐘。接著，在-20℃下用1小時滴加了向10ml氯仿中加入2.4g(24mmol)三乙胺而得的溶液。滴加結束后，在室溫下攪拌3小時，然后加入10ml0.1mol鹽酸和10ml水，分離得到有機層，濃縮而得到粗產物。接著，對該粗產物進行柱純化，從而得到0.49g(3.7mmol)淡黃色透明液狀的2-異硫代氰乙酸甲酯。此時的收率為47％。IR(neat)2083，1757cm^-1；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝4.25(s，2H)，3.84(s，3H)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝166.6，53.2，46.2。

報道二、

向保持在0℃的圓底燒瓶中，將甘氨酸甲酯的鹽酸鹽(2.00克，15.9毫摩爾)和硫光氣(2.67毫升，35.0毫摩爾)添加至二氯甲烷(10毫升)和飽和NaHCO₃水溶液溶(10毫升)的溶液中。將反應激烈攪拌，同時歷經16小時溫熱至室溫。將混合物以二氯甲烷和水萃取。使有機部分以硫酸鈉干燥，過濾，和在真空中濃縮，以產生0.42克2-異硫代氰乙酸甲酯。¹HNMR(CDCl₃)(ppm)：3.83(s，3H)；4.25(s，2H)。

應用^[2]

2-異硫代氰乙酸甲酯可用于制備化合物(R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基)硫脲基)乙酸甲：向圓底燒瓶中，添加在四氫呋喃(5毫升)中的2-異硫代氰乙酸甲酯(0.42克，3.2毫摩爾)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.48毫升，3.5毫摩爾)，并在室溫下攪拌1小時。將混合物以乙酸乙酯和水(2x)、然后1MHCl水溶液(2x)、接著飽和NaHCO3水溶液溶(2x)萃取。使有機部分以硫酸鈉干燥，過濾，和在真空中濃縮，以產生0.80克(R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基)硫脲基)乙酸甲酯。¹HNMR(CDCl₃)(ppm)：1.49(d，3H)；3.71(s，3H)；4.24(d，1H)；4.36(d，1H)；4.91(brs，1H)；6.17(brs，1H)；6.70(brs，1H)；7.01(t，2H)；7.28(m，2H)。

參考文獻

[1]CN200980145465.3氣相用緩釋性防菌、防霉劑和使用其的防菌、防霉方法

[2]CN200880118131.2γ-分泌酶調節劑