21187-98-4 / 格列齊特新合成工藝研究

格列齊特(gliclazide，1)，化學名為1-[ 六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-基]-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲，又名1-(3-氮雜雙環[3.3.0] 辛基)-3-對甲苯磺酰脲，由法國施維雅(Servier)公司開發，最早于1972年在法國上市，商品名達美康(Diamicron)[1]。1是第二代磺酰脲類口服降糖藥，兼具降血糖及改善凝血功能的雙重作用，不僅可以改善糖尿病患者的代謝，還可以改善或延緩糖尿病血管并發癥的發生，臨床上己被廣泛應用，現已成為我國第二代磺酰脲類龍頭口服降糖藥[2—3]。

1的文獻合成方法較少[4—6]，近年的研究多集中在對其工藝的優化和改進上(圖1)：①以1,2-環戊烷鄰二甲酸酐(7)為原料，經氨化得1,2-環戊烷二甲酰亞胺(8)，經還原得3-氮雜雙環[3,3,0]-辛烷(10)，再經亞硝基化、還原反應得N-氨基-3-氮雜雙環[3.3.0]辛烷(12)，最后與對甲苯磺酰脲(5)經縮合反應得1，總收率約69％(以8計)[7—8]。此法步驟較多，反應時間較長，成本較高。②以7或8為原料，先與水合肼反應得N-氨基-1,2-環戊烷二甲酰亞胺(9)，再經還原得12(或12鹽酸鹽)，最后與5經縮合反應得1，總收率約57％[9—12]。該法路線較短，但反應條件較難控制，如用KBH4/AlCl3進行還原時反應劇烈，極易過度還原，導致N-N鍵大量斷裂。此外，以上路線均使用了12，但由于其易氧化，會對終產物純度產生影響。

本研究參考文獻設計以下路線(圖2)[13—15]：1,2-環戊烷二甲酸(2)經甲酯化、四氫鋁鋰還原得1,2-二羥甲基環戊烷(3)，經三溴化磷溴代得1,2-二溴甲基環戊烷(4)；另外，5與水合肼經縮合反應得1-氨基-3-對甲苯磺酰脲(6)；4和6再經縮合反應得1，純度99.9％(文獻[12]：98.0％)，總收率71.9％(以2計，文獻[12]：57％)。本工藝避免使用12，步驟短且原料價廉易得，安全性高。本工藝未見文獻報道。

實驗部分

1,2-二羥甲基環戊烷(3)

控溫5～15℃，將氯化亞砜(262 g，2.2 mol)滴至2 (湖北巨勝科技有限公司，99％，158 g，1 mol)的甲醇(600 ml) 溶液中，滴畢，緩慢升溫至回流，反應16～20h，減壓蒸除甲醇，加入甲苯(800 ml)，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(200 ml×3)、純水(200 ml×3) 洗滌，常壓蒸除水與低沸物(殘留的甲醇和氯化氫等)，得酯化物的甲苯溶液(約400 ml)。

控溫40～50℃，將上述酯化物的甲苯溶液滴加至四氫鋁鋰(60 g，1.58 mol)的甲苯(300 ml)混懸液中，滴畢，保溫反應0.5 h，冷卻至0～5℃，依次緩慢加入水(50 ml)、14 mol/L氫氧化鈉溶液(100 ml)和水(200 ml)，攪拌反應1h，抽濾，濾餅用甲苯(約200 ml)洗滌，將濾液分液，減壓濃縮有機相得無色油狀物3(127.5 g，95％)，純度97％ [GC 歸一化法：色譜柱 AgilentDB-1701柱(0.32 mm×30 m，0.25 μm)；載氣：氮氣；分流比20：1；流速1.0 ml/min；檢測器溫度300℃；進樣口溫度250℃；柱溫100℃(5 min)，10 ℃/min升至200℃，15℃/min至300℃ (5 min)；進樣量1.0 μl]。bp 252 ℃ (文獻[13]：收率 65％，bp 248～263 ℃ )。

1,2-二溴甲基環戊烷(4)

0℃，將三溴化磷(540 g，2 mol) 緩慢滴至3(130 g，1 mol) 中，滴畢，緩慢升溫至20～25℃，保溫反應3h， 再升溫至80～85℃攪拌反應，TLC[ 展開劑：乙酸乙酯∶甲醇(5：1)]顯示反應完全，將上述反應液緩慢滴至冰水(600 ml) 中，攪拌反應1h，用甲苯(400 ml×2)萃取，合并有機相，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(200 ml×3)、純水(200 ml×3)洗滌，減壓濃縮得油狀液體，減壓蒸餾，收集140℃ /(-0.095～-0.1)MPa餾分得無色液體4 (220.9 g，85％ )，純度98.5％ (GC 歸一化法，條件同上)。bp 255 ℃ (文獻[13]：收率80％，bp 244～269℃)。

1-氨基-3-對甲苯磺酰脲(6)

將5 (30 g，0.14 mol)、碳酸鈉(19.5 g，0.183 mol)和80％水合肼(11 g，0.176 mol) 加至正丁醇(200 ml) 中，加熱至回流反應12h，減壓蒸餾回收正丁醇(約150 ml)后加入水(300 ml)，再減壓蒸餾回收正丁醇(約50 ml)，冷卻至室溫，用鹽酸(約15 ml)調至pH 7，有大量白色固體析出，抽濾，濾餅用水(100 ml)洗，65～70℃減壓干燥12h，得白色粉末6 (30 g，93.4％)，純度98％ [HPLC歸一化法：色譜柱Waters XBridge C18柱(4.6 mm×150 mm，3.5 μm)；流動相10 mmol/L磷酸二氫鉀溶液∶乙腈(80：20 → 30：70 → 80：20)；柱溫30 ℃；流速1.0 ml/min；檢測波長210 nm]。mp 189℃ (文獻[15]：收率70％，mp 187～193℃)。

格列齊特(1)

將6 (58 g，0.27 mol)、4 (64 g，0.25 mol)和碳酸鉀(60 g，0.43 mol)加至DMF(600 ml) 中，加熱至80～85℃，保溫反應，TLC[展開劑：乙酸乙酯∶庚烷(1：3)] 顯示4反應完全，減壓蒸除DMF(約300 ml)，加入乙酸乙酯(500 ml)和水(300 ml)，分液，有機相冷卻至-5～0℃，保溫靜置2h，有白色固體析出，抽濾，濾餅用0～5℃的乙酸乙酯(100 ml)洗滌，60～70℃減壓干燥12h，得白色結晶性粉末1(77.1 g，95.3％)，純度99.9％ (HPLC歸一化法：參考文獻方法[1])。mp 163～164℃ (文獻[1]：162～166℃)。ESIMS(m/z) : 324[M+H]+、647[2M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.74(d, J=70.8 Hz, 1H, CH),7.96(d, J=8.4 Hz, 2H, CH2), 7.32(d, J=8.4 Hz, 2H,CH2), 5.45(d, J=20 Hz, 1H, NH), 3.32(s, 1H, CH),2.85(s, 1H, CH), 2.57(d, J=14.4 Hz, 3H, CH3), 2.43(s,3H, CH3), 1.95(s, 2H, CH2), 1.25～1.60(m, 5H)。本品經浙江省食品藥品檢驗研究院檢測，質量符合中國藥典(2010版)要求。

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格列齊特新合成工藝研究[J]. 中國醫藥工業雜志, 2017, 48(02): 154-.