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氟達(dá)拉濱的化學(xué)名稱(chēng)是9-beta-D-阿拉伯呋喃糖-2氟腺苷。氟達(dá)拉濱是一種抗代謝的氟化嘌呤核苷類(lèi)似物，它對(duì)淋巴細(xì)胞有高度的選擇性，它能夠抑制處于靜止期細(xì)胞DNA的修復(fù)及處于分裂期細(xì)胞DNA的合成，并且具有促進(jìn)這些細(xì)胞凋亡的作用，已顯示出良好療效果，目前被廣泛的運(yùn)用于治療各種血液系統(tǒng)疾病，尤其是慢性B淋巴細(xì)胞白血病。
沈陽(yáng)維康醫(yī)院血液腫瘤科張華南探究了急性髓系白血病采用氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷的鞏固治療效果。方法：于2011年3月至2017年4月這一期間,隨機(jī)選取本院收治的急性髓系白血病患者104例,并按照數(shù)字表法分為兩組,對(duì)比組予以氟達(dá)拉濱聯(lián)合大劑量阿糖胞苷治療,實(shí)驗(yàn)組予以氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷治療。隨訪(fǎng)12個(gè)月。并對(duì)比兩組患者不良反應(yīng)有關(guān)指標(biāo)的變化、外周血T細(xì)胞水平變化、外周血NK細(xì)胞水平變化以及生活質(zhì)量評(píng)分。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組患者治療期間PLT最低值明顯比對(duì)比組高（P<0.05）;治療后實(shí)驗(yàn)組患者外周血T細(xì)胞CD3+、CD3+CD4+高于治療前,對(duì)比組患者T細(xì)胞CD3+、CD3+CD4+低于治療前,且兩組患者治療后T細(xì)胞CD3+、CD3+CD4+水平的比較（P<0.05）;治療后實(shí)驗(yàn)組外周血NK細(xì)胞水平變化高于治療前,對(duì)比組低于治療前,且兩組患者治療后外周血NK細(xì)胞水平變化的對(duì)比（P<0.05）。結(jié)論：急性髓系白血病采用氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷鞏固治療效果顯著。
鄭州大學(xué)附屬南陽(yáng)市中心醫(yī)院血液科鄭麗探討了利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱治療淋巴瘤對(duì)患者炎癥指標(biāo)、補(bǔ)體水平的影響。方法:選取2017年5月至2019年5月于我院就診的84例淋巴瘤患者,按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組,各42例。兩組均予以米托蒽醌、地塞米松治療,對(duì)照組在此基礎(chǔ)上采用氟達(dá)拉濱治療,觀(guān)察組加用利妥昔單抗治療。比較兩組客觀(guān)緩解率、炎癥指標(biāo)、淋巴瘤國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分、補(bǔ)體水平及不良反應(yīng)發(fā)生狀況。結(jié)果:觀(guān)察組客觀(guān)緩解率為76.19%,高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組炎癥指標(biāo)、IPI評(píng)分及補(bǔ)體水平治療前相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀(guān)察組治療后IL-17、IL-21及IPI評(píng)分為（203.14±18.65）pg/mL、（302.86±22.35）pg/mL、（0.54±0.07）分,低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀(guān)察組治療后C3、C4水平為（0.83±0.19）g/L、（0.24±0.05）g/L,低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論:利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱治療可提高淋巴瘤患者客觀(guān)緩解率,降低機(jī)體炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)補(bǔ)體水平,改善免疫功能,且未增大不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),值得廣泛應(yīng)用。
在50ml的反應(yīng)瓶中加入10ml乙醇和10ml氨水并混合均勻，然后將上 述混合液冷卻到5℃，之后加入1g(2.43mmol)2?氟?9?β?D?(2′，3′，5′?三?O? 乙?；⒗秽腔?腺嘌呤，在5℃的溫度下反應(yīng)24小時(shí)，待TLC或 者HPLC檢測(cè)結(jié)果表明反應(yīng)完全后，將上述反應(yīng)液進(jìn)行抽濾而得到0.66g 粗品，粗品收率為99％，母液無(wú)需回收，然后將濾餅用15ml乙醇和5ml 水作為溶劑進(jìn)行重結(jié)晶而得到0.58g白色固體狀氟達(dá)拉濱，該產(chǎn)物的收率 為84％，HPLC含量≥99.8％，主要雜質(zhì)HPLC含量：0.02％、0.1％、0.01％ 和0.01％。
(1)上保護(hù)反應(yīng)，中間體1化合物的制備
將阿糖腺苷10.0g(0.0374mol)加入到100ml吡啶中，攪拌下，緩慢加入苯甲酰氯42.0g(0.299mol)，升溫至70～75℃，反應(yīng)5h，減壓蒸餾，濃縮至干。殘留物加入500ml二氯甲烷，用水200ml×2次洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得油狀物。加入50ml丙酮溶解，再加入80ml乙醇攪拌析晶，過(guò)濾，30ml乙醇洗滌濾餅，50℃鼓風(fēng)干燥至干，得上保護(hù)物27.0g，純度99.5％，收率91.6％。
(2)硝化反應(yīng)，中間體2化合物的制備
四丁基硝酸銨干燥：將10.0g四丁基硝酸銨加入到70ml甲苯中，加熱至40～50℃攪拌溶清，冷卻析晶，0～5℃析晶攪拌1.5～2h，過(guò)濾。裝入玻璃盤(pán)中，60℃減壓真空干燥，得到8.0g干品，80.0％收率。
將二氯甲烷140ml，干燥的四丁基硝酸銨6.9g(0.0227mol)，三氟乙酸酐5.9g(0.0281mol)，加入到反應(yīng)瓶中，0～5℃攪拌1h。將上保護(hù)產(chǎn)物10.0g(0.0127mol)加入到反應(yīng)液中，5～15℃反應(yīng)過(guò)夜。加入100ml冰水，再緩慢加入100ml冰的飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌分層，有機(jī)相再次用飽和鹽水100ml洗滌一次。無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮得油狀物。加入30ml二氯甲烷溶解，再加入60ml乙醇攪拌析晶，過(guò)濾，20ml乙醇洗滌濾餅，50℃鼓風(fēng)干燥至干，得硝化物9.2g，純度98.6％，收率87.0％。
(3)氟代脫硝反應(yīng)，中間體3化合物的制備
四丁基氟化銨四叔丁醇復(fù)合物制備：將10.0g水合四丁基氟化銨加入到880ml叔丁醇、220ml正己烷中加熱至90℃溶解，然后冷至室溫結(jié)晶，過(guò)濾，減壓真空干燥得到15.5g四丁基氟化銨四叔丁醇復(fù)合物，87.5％收率。
將硝化物10.0g(0.012mol)加入到100ml DMF溶液中，室溫?cái)嚢柘录尤?0.1g(0.036mol)四丁基氟化銨四叔丁醇復(fù)合物然后繼續(xù)反應(yīng)4～6h。反應(yīng)畢，將反應(yīng)液倒入到100ml水中，攪拌0.5h，過(guò)濾，20ml水洗。60℃鼓風(fēng)干燥至干，得氟化物9.0g，純度86.5％，收率93.1％。
(4)脫保護(hù)反應(yīng)，氟達(dá)拉濱的制備
將氟化物10.0g(0.0124mol)加入到甲醇100ml中，加入濃氨水100ml，常溫反應(yīng)20～24h。反應(yīng)畢，減壓蒸除氨氣和甲醇，濃縮至約1/3體積時(shí)，結(jié)束濃縮，加入5ml醋酸，冷卻析晶，過(guò)濾，20ml冰水洗滌濾餅，50℃鼓風(fēng)干燥至干，得粗品2.2g，純度94.7％，收率62.1％。
精制：按氟達(dá)拉濱粗品：無(wú)水乙醇：純水＝1g：11ml：11ml的比例精制，將粗品、水、無(wú)水乙醇加入到反應(yīng)瓶中。加熱到90～95℃，攪拌溶解，趁熱過(guò)濾。將濾液緩慢降溫到0～5℃，攪拌結(jié)晶，過(guò)濾，用冰的無(wú)水乙醇5ml洗滌，烘干得氟達(dá)拉濱1.9g，純度99.2％，收率86.4％。
[1]張華南.氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷用于急性髓系白血病鞏固治療的療效[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2019,17(33):202-203.
[2]鄭麗.利妥昔單抗聯(lián)合氟達(dá)拉濱治療對(duì)淋巴瘤患者血清IL-17、IL-21與IPI評(píng)分的影響[J].藥品評(píng)價(jià),2020,17(10):44-45+58.
[3] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN200910244892.9 一種氟達(dá)拉濱的制備方法
[4] [中國(guó)發(fā)明] CN202010514425.X 一種磷酸氟達(dá)拉濱的合成方法