219580-11-7 / PD173074的活性研究

背景及概述^[1]

N - [2 - [4 - (二乙氨基)丁基]氨基-6 - (3,5 - 二甲氧基苯基)吡啶并[2,3 - D - 7 -嘧啶基] - N' - (1,1 - 二甲基)脲即PD173074，FGFR1抑制劑。FGFR1，即成纖維細胞生長因子受體1，是成纖維細胞生長因子(FGF)家族的一員，隸屬于酪氨酸受體激酶。大量研究證明FGFR1與多種腫瘤密切相關，如胃癌，在胃癌中，FGFR1的表達量與10年生存率及腫瘤遠處轉移相關。如肺癌，研究表明，FGFR1的表達量可作為非小細胞肺癌的預后標志。如乳腺癌，染色體8p11-12區域(及FGFR1所在區域)的擴增可出現的10％的病人中。此外，前列腺癌、直腸癌、胰腺癌、口腔鱗狀細胞癌及腎細胞癌等多種腫瘤中均有FGFR1擴增的現象。因此，靶向FGFR1的抗腫瘤靶向治療一直是近年來靶向藥物研究的熱點。

活性研究^[1-2]

報道一、

日照市東港區人民醫院五官科欒紅等人研究了纖維生長因子受體1（FGFR1）抑制劑PD173074對于鼻咽癌細胞增殖和凋亡的影響。方法:通過免疫印跡和實時定量PCR研究了FGFR1在多種鼻咽癌細胞系中的表達情況;通過MTT法檢測了PD173074對CNE細胞增殖抑制的時間-效應關系和濃度-效應關系;通過免疫印跡研究了PD173074對FGFR1及下游AKT的磷酸化水平的影響;通過Caspase3/9活性檢測和免疫印跡研究了PD173074對鼻咽癌細胞凋亡的影響及凋亡途徑。結果:在CNE、PONE1和C666-1中,CNE細胞系FGFR1表達最高。10nmol/L PD173074刺激36h以上時能夠通過抑制FGFR1和其下游的AKT磷酸化水平而抑制CNE細胞的增殖水平。在CNE細胞系中,PD173074刺激36h以上能夠活化Caspase9并進一步激活Caspase3,引起細胞凋亡。結論:PD173074通過抑制FGFR1和下游的AKT磷酸化抑制鼻咽癌細胞系CNE的增殖,并激活內源性凋亡途徑激活Caspase9,進而激活Caspase3引起CNE細胞凋亡。

報道二、

空軍軍醫大學唐都醫院胸外科劉勇世等人闡明了人肺腺癌細胞HCC827厄羅替尼耐藥后FGFR1的表達及其與自噬的關系,并探討FGFR1抑制劑PD173074對腫瘤細胞厄羅替尼耐藥的影響。方法:通過低劑量反復刺激法構建HCC827厄羅替尼耐藥細胞株（HCC827/ER）;應用CCK-8法檢測細胞增殖能力;PE Annexin V/7-AAD雙染色法測定細胞凋亡率;RT-q PCR檢測FGFR1表達水平;蛋白質印跡法檢測FGFR1蛋白及自噬標志物含量。結果:HCC827細胞厄羅替尼耐藥后增殖增強（P<0.001）、凋亡減弱（P<0.0001）;耐藥細胞FGFR1及編碼蛋白表達升高（P<0.0001）。FGFR1抑制劑PD173074可致HCC827/ER增殖減弱（P<0.001）、凋亡增多（P=0.0002）。HCC827/ER細胞LC3-II較HCC827降低（P<0.0001）、p62升高（P<0.001）;PD173074處理后HCC827/ER中LC3-II較處理前升高（P<0.0001）、p62較前降低（P<0.0001）。PD173074與自噬抑制劑HCQ共處理HCC827ER后細胞增殖增強（P=0.013）、凋亡減弱（P=0.0257）。結論:HCC827細胞厄羅替尼耐藥后,FGFR1表達升高、細胞自噬下調;而FGFR1抑制劑PD173074可重新誘導腫瘤細胞自噬,從而逆轉HCC827細胞對厄羅替尼耐藥。FGFR1作為旁路激活是厄羅替尼獲得性耐藥的機制之一;同時應用厄羅替尼及FGFR1抑制劑可改善EGFR-TKIs耐藥。

參考文獻

[1]欒紅,徐云飛,付婷婷,欒艷,袁存立.纖維生長因子受體1抑制劑PD173074對鼻咽癌細胞系增殖和凋亡的影響[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2014,28(20):1579-1584.DOI:10.13201/j.issn.1001-1781.2014.20.012.

[2]劉勇世,張志培,賴遠陽,李小飛,王小平,雷杰.FGFR1抑制劑PD173074經誘導自噬逆轉人肺腺癌HCC827細胞對厄羅替尼耐藥[J].臨床與病理雜志,2019,39(11):2341-2348.