221675-35-0 / 1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯的制備

背景及概述

吡咯并吡啶骨架按照吡咯和吡啶組合形式的不同，可分為吡咯并［3，2－b］吡啶、吡咯并［3，4－b］吡啶、吡咯并［2，3－b］吡啶等 6 種不同的結構。該類衍生物可用作 LRRK2 抑制劑、MPS1 抑制劑、JAK1 抑制劑、Met 激酶抑制劑等。該骨架的構建得到了化學工作者的持續研究。1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯英文名稱：ethyl 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate，中文別名：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；7-氮雜吲哚-2-甲酸乙酯，CAS號：221675-35-0，分子式：C10H10N2O2，分子量：190.199，密度：1.272g/cm3，沸點：355.936ºC at 760 mmHg，閃點：169.064ºC。1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯是有機合成中的重要原料，其衍生物吡咯并吡啶-2-甲酸酰胺，為糖原磷酸化酶抑制劑，用于預防或治療糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、高胰島素血癥、高血脂、動脈粥樣硬化或組織缺血，并可用作心臟保護劑。

制備

以3-甲基-2-硝基吡啶為原料，經Reissert合成法，反應制得1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯。或以2-溴-3-吡啶甲醛及氰乙酸乙酯為起始物料，經環合反應制備目標化合物1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯[1]。其合成反應式如下圖：

圖1 1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯合成反應式

在裝有干燥管的三頸瓶中，加入含乙醇鉀的乙醇溶液、無水叔丁基甲醚，于機械攪拌下，加入草酸二乙酯，然后加入3-甲基-2-硝基吡啶的無水叔丁基甲醚溶液。室溫反應過夜，抽濾，濾餅用叔丁基甲醚洗 3次。將濾餅傾入水中攪拌，用冰醋酸調pH值至4。抽濾，濾餅用水洗3次。烘干，產品不經純化，直接用于下步反應。在三頸瓶中加入無水乙醇、質量分數為10％鈀炭，及上步產品，體系用氫氣置換 3次后加氫氣室溫攪拌反應過夜。反應液抽濾，濾餅用乙醇洗3次，濃縮乙醇溶液，殘余物用體積分數為 95％的乙醇重結晶，烘干，得1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯。

參考文獻

[1] ZENOBIA THERAPEUTICS, INC.; BOUNAUD, Pierre-Yves; NIENABER, Vicki; STEENSMA, Ruo, W.; LOWE, John, A., III Patent: WO2012/178015 A2, 2012 ;