228418-45-9 / 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制備

背景及概述^[1]

2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯是重要的醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體，如尼替西農(nóng)、異噁唑草酮、TRPV1受體拮抗劑等等。

制備^[1]

目前公開(kāi)的文獻(xiàn)中，制備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯主要有以下幾條路線(xiàn)：1、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸路線(xiàn)：該路線(xiàn)通過(guò)制備中間體2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，將其直接酯化或者先酰氯化 后再酯化得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。該路線(xiàn)有以下缺陷：(1)當(dāng)以4-三氟甲基苯 甲酸為原料制備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸時(shí)，反應(yīng)收率僅為48％(CN1886374A)；(2)當(dāng)以 4-三氟甲基苯甲腈為原料制備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸時(shí)，可以采用酸催化或堿催化。然 而，腈類(lèi)化合物在酸性或堿性條件下水解時(shí)，存在反應(yīng)選擇性問(wèn)題，即在一般情況下得到酰 胺和羧酸的混合物，而想要提高生成羧酸的選擇性，則需較高的水解條件，如高濃度強(qiáng)堿、 強(qiáng)酸或高溫，提高了生產(chǎn)成本；并且，采用堿催化(如NaOH)，通常反應(yīng)在水溶液中進(jìn)行，得到 的產(chǎn)物為2-硝基-4-三氟甲基苯甲金屬鹽，金屬鹽溶于水中，需要酸化后才能生成2-硝基- 4-三氟甲基苯甲酸，從而從水中析出。堿不能循環(huán)使用，并且需要額外的酸，提高了環(huán)保壓 力，增加了生產(chǎn)成本。2、4-三氟甲基苯甲酸甲酯路線(xiàn)：該路線(xiàn)通過(guò)先制備中間體4-三氟甲基苯甲酸甲酯，再將其硝化得到2-硝基-4-三 氟甲基苯甲酸甲酯。然而，由于硝化位點(diǎn)存在較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)，即便經(jīng)過(guò)多個(gè)參數(shù)的優(yōu)化，其收 率最高僅有69％(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成研究，山東化工，2015，44(19)：18- 19)。3、羰基化路線(xiàn)：該路線(xiàn)以2-硝基-4三氟甲基鹵代苯為原料，在鈀催化劑的作用下，與甲醇和一氧 化碳反應(yīng)制備得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(US6337418)。然而，鈀催化劑價(jià)格昂貴， 且需要高壓才能取得高收率，工藝門(mén)檻較高。

CN201810007603.2提供一種制備2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的新 方法，該方法成本低廉、條件溫和、操作簡(jiǎn)單，收率高。

1）向反應(yīng)瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.023mol，1eq)、0.09g NaOH(0.0023mol，0.1eq)和30mL水，升溫至50℃，反應(yīng)至HPLC檢測(cè)反應(yīng)液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反應(yīng)完全，結(jié)束反應(yīng)，過(guò)濾，得目標(biāo)產(chǎn)物2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺4.9g，HPLC純度99％，產(chǎn)率90％；

2）配制質(zhì)量分?jǐn)?shù)40％硫酸的甲醇溶液：向500mL單口瓶中加入60g甲醇溶液，冰浴下冷卻，攪拌，再慢慢滴加40g濃硫酸(98％)；向反應(yīng)瓶中加入含40％硫酸甲醇溶液12.4g(5.8eq)、2g2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺，回流24h，HPLC檢測(cè)產(chǎn)物含量大于99％，停止反應(yīng)，加入3×5mL二氯甲烷洗滌3次，合并有機(jī)相，有機(jī)相再用飽和碳酸氫鈉洗滌3次，取有機(jī)相旋蒸，得1.9g2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，HPLC純度＞99％，產(chǎn)率90％。

參考文獻(xiàn)

[1]CN201810007603.2 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制備方法