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2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶是一種醫藥中間體，可用于制備奈韋拉平。奈韋拉平是德國勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司研發，用于阻止HIV的母嬰間傳播的抗艾滋病藥物。奈韋拉平是HIV-1的非核甘類逆轉錄酶抑制劑(Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitor，NNRTI)。奈韋拉平與HIV-1的逆轉錄酶直接連接并且通過使此酶的催化端破裂來阻斷RNA依賴和DNA依賴的DNA聚合酶活性，從而有效地減少體內的病毒數量，恢復人體免疫功能。奈韋拉平是目前使用最廣泛的抗艾滋病藥物之一，主要用于防治母嬰病毒傳染。
步驟1、3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的制備
向接有攪拌、溫度計、回流冷凝管的500毫升四口燒瓶中，加入100克四氫呋喃，13.5克(0.1摩爾)2-硝基乙酸乙酯，15.0克(0.1摩爾)2-溴巴豆醛，0.5克DBU(堿催化劑)，40-45℃攪拌反應5小時，冷卻至20-25℃，加入30克17％氨水，40-45℃攪拌反應5小時，冷卻至20-25℃，二氯甲烷萃取3次，每次50克二氯甲烷，合并二氯甲烷相，10克飽和氯化鈉水溶液洗滌一次，蒸餾回收溶劑，得到14.7克3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，收率95.5％，液相純度99.3％，直接用于下一步氯代反應。
步驟2、2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(Ⅳ)的制備
向接有攪拌、溫度計、回流冷凝管的500毫升四口燒瓶中，加入100克1,2-二氯乙烷，15.5克(0.1摩爾)3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，25克三氯氧磷，70-75℃攪拌反應8小時，冷卻至20-25℃，將反應液體慢慢倒入300克冰水中，充分攪拌，然后40％氫氧化鈉水溶液中和pH值為7-9，用1,2-二氯乙烷萃取三次，每次50克，合并有機相，用30克飽和食鹽水洗滌，然后用5克無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑，得到15.9克淡黃色粉末2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(Ⅳ)，收率91.1％，液相純度99.3％。
步驟1、2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的制備
于0℃以下，將發煙硝酸(0.11mol)和濃硫酸(10mL)溶液滴入2-氨基-4-甲基吡啶(0.10mol)和濃硫酸(80mL)的混合物中，滴畢后自然升溫至室溫并繼續攪拌反應1-2hr。將反應液倒入冰水中，用氨水調節溶液PH值至中性，過濾，水洗，干燥，得2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶11.2g。
步驟2、2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶的制備
于0℃以下，滴加25％亞硝酸鈉(0.15mol)的水溶液入2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶(0.07mol)、水(150mL)和濃硫酸(50mL)的混合物中，滴畢后自然升溫至室溫并繼續攪拌反應1.5-2.5hr，再加熱至回流并于回流條件下反應3-5hr。冷卻后將反應液倒入冰水中，用飽和碳酸鈉水溶液調節其PH至弱酸性，過濾，水洗，干燥，得2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶5.7g。
步驟3、2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的制備
2-羥基-3-硝基-4甲基吡啶(0.04mol)和三氯氧磷(40mL)，于回流條件下攪拌反應5-8hr后，減壓除去三氯氧磷，并將反應物緩慢倒入冰水中，飽和碳酸鈉水溶液調節溶液pH至弱堿性，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，脫除溶劑，得2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶5.4g。
(1)2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶合成
在一個反應瓶中，加入200ml甲苯和1000g95％濃硫酸，啟動攪拌，并在25℃下分批緩慢加入108g2-氨基-4-甲基吡啶和10g氫氧化鋇，攪拌至全部溶解。然后緩慢滴加20％稀硝酸330g，滴加完畢，在25℃下保溫5小時。即得反應液。
在另一個反應瓶中，加入1000ml水，啟動攪拌，冷卻至10℃，將上述反應液緩慢加入到水中，控制溫度在10℃，滴加完畢，用氨水調PH＝8～8.5，收集固體，得2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶和2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶的混合物。其摩爾比為：2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶∶2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶＝100∶5。
用無水乙醇重結晶上述混合物，得2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶純品145.0g收率：95％，含量：99.5％。
(2)2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶合成
在一個反應瓶中，加入2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶145g、濃硫酸260g及水2000ml，在10℃以下滴加亞硝酸鈉(83g)的水(240ml)溶液，滴畢，保溫1h，收集固體，干燥得2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶138g，收率：95％，含量(HPLC)：99.5％
(3)2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶合成
在一反應瓶中，加入2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶138g及三氯氧磷450g，加熱至回流，回流反應4小時。常壓回收三氯氧磷后將反應混合物緩慢倒入冰水中，收集固體。干燥即得2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶147g，收率：95％，含量：99.6％
[1][中國發明,中國發明授權]CN201810171372.9一種奈韋拉平的簡便制備方法
[2][中國發明,中國發明授權]CN201410796643.12-吡啶胺類化合物及其制備方法與應用
[3][中國發明]CN201110249349.5奈韋拉平的中間體的合成方法