23323-37-7 / 葡辛胺的制備

背景及概述^[1]

右旋萘普生(Naproxen)是一種非甾體類消炎、鎮(zhèn)痛、解熱藥物，在工業(yè)生產(chǎn)中，它是通過對(duì)萘普生的消旋體進(jìn)行拆分而得到，葡辛胺被認(rèn)為是一種最經(jīng)濟(jì)和最有效的拆分試劑。葡辛胺的制備目前均以Raney鎳為催化劑，由D-葡萄糖和正辛胺反應(yīng)生成的Schiff堿催化加氫而制得，若催化劑用量較低，葡辛胺的產(chǎn)率也較低(<40%)，加大催化劑用量，并添加三乙胺可提高反應(yīng)產(chǎn)率(50%～70%)。但Raney鎳制備過程中污染嚴(yán)重，在葡辛胺制備中用量過大，且不能重復(fù)使用。高分子金屬絡(luò)合物催化劑具有高活性、高選擇性和可重復(fù)使用等特點(diǎn)。三聚氰胺縮甲醛樹脂(MEF)是一種制備簡(jiǎn)單并廣泛使用的高分子材料，分子中含有氮原子，應(yīng)具有一定的配位能力。

應(yīng)用^[2]

葡辛胺是用于非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen)和甲霜靈(Metalaxyl)等手性藥物和農(nóng)藥拆分的拆分劑。其應(yīng)用舉例如下：拆分制備d-萘普生的方法，包括以下步驟：拆分：dl-萘普生中加入葡辛胺和水，在堿性條件下加熱溶解，降溫后加d-萘普生葡辛胺晶種結(jié)晶，繼續(xù)緩慢降溫，過夜，抽濾，得d-萘普生葡辛胺鹽及濾液1；分離：d-萘普生葡辛胺鹽分離得到所述d-萘普生；dl-萘普生為干品。

拆分制備d-萘普生的方法，分離d-萘普生葡辛胺的濾液和洗液，經(jīng)分離葡辛胺后，得到d-萘普生，再經(jīng)消旋得到dl-萘普生，由此計(jì)算d-萘普生拆分率，總收率為97.2-98.2％，葡辛胺總回收率為93.4-96.9％。本發(fā)明的方法免除了甲醇作溶劑，不僅降低了成本，而且消除了甲醇的毒性及火災(zāi)隱患，而且dl-萘普生可不經(jīng)干燥直接拆分，免除了這一段的干燥設(shè)備和人力，同時(shí)d-萘普生總收率和葡辛胺總回收率均高于甲醇法，拆分成本明顯低于甲醇法的成本，產(chǎn)品質(zhì)量完全符合歐洲藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，比旋度均比中國藥典高許多。

制備^[1，3]

方法1：

1）MEF/MgO復(fù)合載體的制備　將適量的三聚氰胺與甲醛水溶液(體積分?jǐn)?shù)為37%～40%)加入到三口瓶中，用NaOH溶液調(diào)節(jié)混合物pH值為8.5。然后在攪拌下于5～10min內(nèi)，升溫到70～80℃，三聚氰胺逐漸溶到甲醛水溶液中。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，溶液逐漸變成乳白色，證明交聯(lián)已開始。此時(shí)加入適量熱水，使其溶解。再加入適量MgO和適量甲醛水溶液，使2者充分聚合并負(fù)載于無機(jī)載體MgO上。

反應(yīng)完畢，過濾，水洗，醇洗，于真空下充分干燥，得白色固體粉末，研磨過100目篩子，即得MEF/MgO復(fù)合載體，載體中氮含量為5.58%。

2）MEF/MgO絡(luò)合物鈀催化劑的制備　取一定量的復(fù)合載體MEF/MgO于燒瓶中，加入適量乙醇浸潤，再加入一定濃度的PdCl2乙醇溶液，回流反應(yīng)6h，加入NaBH4水溶液，至無氣泡產(chǎn)生。過濾，醇洗，水洗，直至無Cl檢出。真空干燥，研磨，過100目篩子，得實(shí)際應(yīng)用的催化劑Pd·MEF/MgO，Pd的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為3.58%。

3）催化加氫反應(yīng)　在200ml不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，加入一定量的D-葡萄糖、正辛胺、溶劑、添加劑及催化劑。密閉反應(yīng)釜，反復(fù)充入氫氣置換，充入氫氣到所需壓力。試漏，置于恒溫浴中進(jìn)行加氫反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束，釋放氫氣，過濾除去催化劑并用熱溶劑充分洗滌催化劑，濾液于室溫下存放24h，析出白色固體，過濾，洗滌，真空干燥，得產(chǎn)品葡辛胺。催化加氫制備葡辛胺的合成反應(yīng)如下：

方法2：

1）催化劑的制備

30gNaOH溶于120ml水中，冰水浴冷至零度，電動(dòng)攪拌下緩慢加入30g鋁-鎳合金，在25攝氏度以下反應(yīng)2-3小時(shí)，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，室溫放置2-3小時(shí)，升溫至95-100攝氏度繼續(xù)反應(yīng)2-3小時(shí)，用水洗至中性，再用乙醇洗3遍。將制得的RaneyNi置于乙醇液面下保存?zhèn)溆谩?/p>

2）葡辛胺的制備

將正辛胺、葡萄糖、溶劑和催化劑按一定配比量投入高壓反應(yīng)釜中，密封，通入氫氣至1.2～1.4Mpa，升溫至55～65攝氏度，反應(yīng)2小時(shí)后，冷卻析出白色結(jié)晶，過濾，70攝氏度下烘干2小時(shí)，得產(chǎn)品。反應(yīng)完成后，讓反應(yīng)液自然冷卻，產(chǎn)物結(jié)晶析出，經(jīng)離心分離，產(chǎn)物用混合溶劑洗滌兩次，經(jīng)干燥得產(chǎn)品。

主要參考資料

[1] 萘普生拆分試劑葡辛胺的制備

[2] CN201810973187.1dl-萘普生水作溶劑拆分制備d-萘普生的方法

[3] CN02134079.X高純度葡辛胺的合成方法