2353-33-5 / 講解“地西他濱”治療MDS

對(duì)于MDS，異基因造血干細(xì)胞移植可能治愈之，但不是絕對(duì)，復(fù)發(fā)率以及患者多于中老年群體，由于年齡、嚴(yán)重合并癥及供體原因，并不能廣泛使用。

在去甲基化藥物、來那度胺之前，MDS沒有特殊藥物改變其難治性疾病的面貌。

去甲基化類藥物目前包括地西他濱（DAC）和阿扎胞苷，治療MDS的有效率為40-60%，可能改變MDS的自然病程。

對(duì)已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)和相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，就地西他濱而言，有以下方面值得關(guān)注。

首先，地西他濱臨床是否有效，與用藥前后基因組的甲基化狀態(tài)沒有必然的聯(lián)系。

其次，臨床療效與劑量無線性關(guān)系，即并非劑量大而效果佳。

對(duì)48例患者使用DAC 5 到10天，20 mg/m2/day，發(fā)現(xiàn)較低劑量者效果好。

隨后進(jìn)行的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了15 mg/m2，一日三次，總量135mg/m2對(duì)于MDS患者的療效。接著DAC劑量被進(jìn)一步優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)20 mg/m2/day，5天，總量100mg/m2的療效更好而不良反應(yīng)更少，取得了15% CR率和43%(CR + PR + HI)總體反應(yīng)率，并證明了DAC能夠延緩MDS向AML的轉(zhuǎn)化。

有鑒于在較低危組(lower risker group)——IPSS危險(xiǎn)度低危組、中危-1組，最重要問題的難治性血細(xì)胞減少和輸血依賴，針對(duì)較低危組設(shè)計(jì)了更低劑量和溫和的方案——20 mg/m2/day，3天，皮下注射或靜脈輸注。取得了非常高的輸血/血小板脫離率，分別有67%或59%的患者獲得了紅細(xì)胞或/和血小板的脫離，并且見到生存獲益，約70%患者存活時(shí)間逾500天。

隨著DAC用量減少，骨髓抑制情況也有所改善，藥物相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少在兩組分別為28%、36%，貧血23%、18%，血小板減少16%、32%[8]。我們探索了20 mg/m2/day，靜脈滴注3天的“小3天方案” ，治療25例輸血依賴性低危(IPSS低危或中危-1)MDS患者，3例(12%)獲完全緩解，4例(16%)脫離成分血輸注，8例(32%)達(dá)血液學(xué)改善，2例(8%)達(dá)疾病穩(wěn)定，總反應(yīng)率達(dá)68% (17/25)。

在11例可行細(xì)胞遺傳學(xué)評(píng)估的患者中，1例獲部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(PRc)。Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率為48%(12/25)，Ⅲ～Ⅳ級(jí)感染發(fā)生率為20%(5/25)，無Ⅲ～Ⅳ級(jí)出血、Ⅲ～Ⅳ級(jí)惡心嘔吐和Ⅲ～Ⅳ級(jí)肝功能損傷。治療前Karnofsky活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分(KPS)分值為47±16，治療后KPS分值升高，為66±22(P =0.001)。

治療后更多患者預(yù)后改善，基于世界衛(wèi)生組織(WHO)分類的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(WPSS)≤1或美國(guó)MDAnderson腫瘤中心(MDACC)預(yù)后積分≤7的比例顯著升高(44%比16%,P=0.031;64%比8%,P=0.022)。中位隨訪時(shí)間467 d(14 ～881 d)，隨訪期間2例死亡，死亡時(shí)間分別在減低劑量地西他濱治療后的第14和156天。

IPSS評(píng)分低危組和中危-1組治療后第100天的預(yù)期生存率分別為100%和95.2%,第600天的預(yù)期生存率分別為100%和90.5%。減低劑量地西他濱可以改善低危MDS患者的輸血依賴,嚴(yán)重血液學(xué)毒性和早期病死率的發(fā)生率低，改善預(yù)后,可能延長(zhǎng)生存期。

第三，更為細(xì)致研究發(fā)現(xiàn)，較低濃度的DAC配合中醫(yī)治療，可顯示出其特殊作用。

DAC在1.0μM時(shí)，和Ara-C一樣在抑制白血病細(xì)胞——RUNX1-ETOCD34細(xì)胞、KASUMI-1細(xì)胞，和正常CD34細(xì)胞，但在0.5 μM能選擇性抑制異常克隆，而對(duì)正常CD34細(xì)胞沒有影響。體外集落形成試驗(yàn)還表明，該濃度下的DAC能夠促進(jìn)正常CD34細(xì)胞增殖而不是抑制。

當(dāng)然，在巨核細(xì)胞的增殖分化上，DAC亦顯示出其在較低濃度時(shí)的獨(dú)特作用，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞系向下分化成熟，形成多倍體的產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞，生成更多的血小板。而該作用也是通過去甲基化實(shí)現(xiàn)的。臨床結(jié)果亦顯示血小板反應(yīng)是療效和生存良好預(yù)后因素。

Saunthararajah等進(jìn)一步探索，發(fā)現(xiàn)DAC在更低的劑量時(shí)——小至5 mg/m2/d，再配合增效減毒中醫(yī)治療，能夠?qū)崿F(xiàn)靶向抑制DNMT1，而達(dá)到表觀遺傳學(xué)修飾作用，且臨床的細(xì)胞毒性最小。

中西結(jié)合治療對(duì)于MDS，尤其是較低危組患者——具有更多骨髓造血功能衰竭表現(xiàn)和特性者，顯然存在較大優(yōu)勢(shì)。

鑒于小劑量(3天方案)依然有著48%的Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性，而中醫(yī)介入往往能夠消緩毒性問題，促進(jìn)治療。

初步結(jié)果顯示去甲基化配合中醫(yī)治療的方案在獲得良好療效時(shí)，確實(shí)顯示DAC血液學(xué)毒性較低，減少了花費(fèi)和風(fēng)險(xiǎn)，降低了MDS使用DAC的門檻。