2353-33-5 / 地西他濱的藥理作用

DNA甲基化與血液系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。地西他濱為一種去甲基化藥物，主要作用于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)。由于地西他濱較好的臨床療效與獨特的作用機制，目前其主要用于血液系統(tǒng)惡性疾病，如骨髓增生異常綜合征(MDS)、急性髓細胞白血病(AML)、慢性粒一單核細胞白血病(CMML)等的治療。近年來，亦有研究將地西他濱應用于治療激素抵抗型／難治性原發(fā)性免疫性血小板減少癥(ITP)，該藥物能夠提高患者的血小板計數(shù)，降低出血風險，改善患者預后。

作用機制

地西他濱通過磷酸化后直接摻入DNA,抑制DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶,引起DNA低甲基化和細胞分化或凋 亡來發(fā)揮抗腫瘤作用。體外試驗顯示，地西他濱可 抑制DNA甲基化,并且在產(chǎn)生該作用的濃度下不會 明顯抑制DNA的合成。地西他濱誘導腫瘤細胞的 低甲基化,從而恢復控制細胞分化增殖基因的正常 功能。在快速分裂的細胞中,摻入DNA的地西他濱可與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合從而產(chǎn)生細胞毒性作用,而非增殖期細胞則對地西他濱相對不敏感。地西他濱是S周期特異性藥物。

藥理作用

地西他濱作為特異的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑,可 逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，誘導腫瘤細胞向正常細胞 分化或誘導腫瘤細胞凋亡。在腫瘤細胞內(nèi),地西他 濱被脫氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸鹽的形式與DNA. 摻合。高濃度的地西他濱摻合可抑制DNA合成誘 導細胞死亡,發(fā)揮其細胞毒作用;低濃度的地西他濱 摻合可替代腫瘤細胞內(nèi)的胞嘧啶與DNA甲基化轉(zhuǎn) 移酶共價結(jié)合,使DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶失活但不會導 致細胞死亡。

相關研究

地西他濱的療效

MDS為一組異質(zhì)性獲得性惡性克隆性疾病，起源于克隆性造血干／祖細胞發(fā)育異常，導致無效造血及惡性轉(zhuǎn)化危險增高。MDs的臨床特征為骨髓中造血細胞形態(tài)學發(fā)育異常與外周血中三系血細胞計數(shù)減少，以及轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML的風險高。

2006年，Kantarjian等進行的一項Ⅲ期臨床試驗納入170例MDS患者進行臨床研究，按照治療方案的不同分為研究組(n=89)與對照組(n=81)，研究組患者的給藥方案為地西他濱15 mg／(m2·次)，3次／d，靜脈滴注3 d，6周／療程，聯(lián)合對癥支持治療；對照組患者僅接受對癥支持治療。該研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者的總體緩解率(overall response rate，ORR)為17％(15／89)，顯著高于對照組的0(0／81)，并且差異有統(tǒng)計學意義(P<0．001)；研究組血液學改善(hematologic improvement，HI)率為13％(12／89)，亦高于對照組的7％(6／81)，并且差異亦有統(tǒng)計學意義(p<0．001)；2組患者的中位總體生存(overall survival，OS)期比較，差異無統(tǒng)計學意義(14．0個月比14．9個月，P>0．05)；該研究中對地西他濱有反應者與無反應者的OS期分別為23．5個月與13．7個月，二者比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0．007)。

2011年，Lubbert等進行的一項Ⅲ期臨床試驗納入233例中、高危MDS患者進行臨床研究，按照治療方案的不同分為研究組(n=119)與對照組(n=114)，研究組患者的給藥方案為地西他濱15 mg／(m2·次)，3次／d，靜脈滴注3 d，6周／療程，聯(lián)合對癥支持治療；對照組患者僅接受對癥支持治療。該研究結(jié)果顯示，2組患者的CR率分別為13％(16／119)與0(0／114)；部分緩解(partial remission，PR)率分別為6％(7／119)與0(0／114)；HI率分別為15％(18／119)與2％(2／114)；OS期分別為10．1個月與8．5個月(HR=0．88，95％CI：0．66～1．77，P=0．38)。

上述2項研究結(jié)果均證實，應用地西他濱治療的MDS患者的生存質(zhì)量明顯高于未應用者，該藥物能夠有效提高MDS患者的緩解率。

2014年，Li等對79例國際預后評分系統(tǒng)(InternationalPrognostic Scoring System，IPss)評分≥0．5分的MDS患者進行回顧性分析，患者的給藥方案為地西他濱15 mg／(m2·d)，靜脈滴注5 d，4周／療程。該研究結(jié)果顯示，患者的ORR為67．1％(53／79)，23例(29．1％，23／79)患者獲得CR，1例(1．3％)獲得PR，11例(13．9％)獲得骨髓完全緩解(marrowcomplete resmission，mCR)伴HI，11例(13．9％)獲得mCR不伴HI，7例(8．9％)獲得單純HI；中位OS期為18個月。

2015年，Becker等進行的一項Ⅲ期臨床試驗納人75例高危MDS難治性貧血伴原細胞增多轉(zhuǎn)化型(refractory anemia withexcess blasts in transformation，RAEBt)患者進行臨床研究。按照給藥方案的不同將患者分為研究組(n=40)與對照組(n=35)，研究組患者的給藥方案為地西他濱15 mg／(m2·次)，3次／d，靜脈滴注3 d，6周／療程，同時聯(lián)合對癥支持治療；對照組僅接受對癥支持治療。該研究結(jié)果顯示，2組患者的CR率分別為10％(4／40)與0(0／35)；PR率分別為5％(2／40)與0(0／35)；HI率分別為15％(6／40)與0(0／35)；中位OS期分別為8個月與6個月(HR=0．68，95％CI：0．42～1．11，P=0．12)。

上述研究結(jié)果證實，雖然地西他濱連續(xù)使用3 d治療方案不適用于MDS-RAEBt患者，但是其療效并不劣于對癥支持治療；地西他濱15 mg／(m2·d)，連續(xù)應用5 d的治療方案對中、高危MDS療效較好。