2353-33-5 / 地西他濱

地西他濱又稱為5-氮雜-2′-脫氧胞苷酸、5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷，是一種化療藥物，臨床報告顯示它對血液性惡性癌變及實體瘤具有廣譜抗腫瘤活性。適用于治療骨髓增生異常綜合征（簡稱MDS），適合于包括所有法國-美國-英國（FAB）分型的已接受治療和未接受治療的、新發病的和繼發性的MDS患者，以及按IPSS系統分為高危險、中度2級危險、中度1級危險的MDS患者。

地西他濱原料藥生產廠家

骨髓增生異常綜合征

骨髓增生異常綜合征(Myelodysplastic syndrome，MDS)是一組以血細胞的質、量異常和高風險成為急性白血病為特征的異質性的造血干細胞疾病。美國每年新診斷MDS患者7000～12000例。雖然，MDS可發生在任何年齡段，但60歲以上發病率最高。臨床表現多變，很多病人死于骨髓衰竭并發癥。典型癥狀是乏力、感染、易碰傷、出血和發熱。臨床的處理取決于病人的年齡、MDS的亞型、國際預后積分系統(IPSS)積分以及病人的情況(Ps)。標準的支持療法似無助于疾病的改觀和生命的延長，唯一能治愈MDS的措施是異基因造血干細胞移植(ALLOHSCT)，但對于大多數診斷MDS的老年患者不適用，而小劑量化療對中高危患者則療效低、復發率高。由于MDS細胞的基因組DNA存在異常甲基化，許多重要功能基因的啟動子CpG島由于高度甲基化，轉錄水平被抑制導致功能失活。如果腫瘤抑制基因啟動子區和與維持基因組穩定性有關的基因出現新的甲基化，這些基因將沉默，使細胞可能獲得生長優勢而異常增生，成為促進腫瘤形成的主要因素。現認為，可采用DNA甲基化轉移酶抑制劑治療。
在我國，MDS的發病率約為十萬分之三，中度癥狀以上的患者其平均生存期不到一年，有的患者生存期只有寥寥數月。因該病的病因尚不明確，因此，對該病的診斷和治療一直缺乏有效的手段，是血液病治療的棘手“地帶”。

合成方法

地西他濱在1964年由Pliml和Sorm首次合成。文獻報道的合成方法的主要反應過程是三甲基硅烷保護的二氫-s-三嗪與氯代脫氧核糖在SnCl4的催化作用下縮合得到。

去甲基化藥物

2004年3月，美國SuperGen公司完成了地西他濱治療MDS患者的Ⅲ期臨床試驗，向美國食品藥品管理局報批。MGI制藥公司與SuperGen公司達成協議，擁有該產品在全世界的獨占開發、生產和經銷權。兩公司目前正計劃將該藥應用到更多的血液腫瘤疾病的治療中。

地西他濱分別于2006年4月和5月由歐洲EMEA和美國食品藥品管理局批準上市，是用于治療原發性和繼發性骨髓增生異常綜合征（MDS）的藥物。該藥由MGI Pharma公司開發，英文商品名為Dacogen，英文通用名為decitabine，為注射劑。

地西他濱為目前已知最強的DNA甲基化特異性抑制劑，阻斷DNA甲基化可致基因激活與誘導細胞分化。其對L1210的細胞毒作用可為胸苷所加強，是因胸苷可使本品摻入DNA的量增加，從而增加本品對DNA甲基化的抑制作用。本品為S期細胞周期特異性藥物。

2009年8月西安楊森制藥有限公司在上海舉行的血液腫瘤疾病最新成果研討會上宣布，其治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的去甲基化藥物——地西他濱注射液（decitabine）將在中國上市，它的上市可使中國MDS患者接受與發達國家同步的治療，也拉近了中國血液病研究與國際先進水平的距離。

據美國腫瘤研究中心Ⅱ期臨床研究證實，地西他濱主要適應于MDS中高危患者，使用5個療程可帶來19.5個月的生存期；使用8個療程可延長至22個月的生存期。該藥明顯優于傳統的化療手段，能有效延緩MDS病癥的進展，提高患者生存質量。

5天療法治療骨髓增生異常綜合征

2010年3月11日Eisai公司美國FDA已批準了地西他濱（decitabine，Dacogen）治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的一種5天療法。該給藥療法獲得批準后患者不用住院，給醫生與患者提供了一種靈活的用藥方式，減少了用藥次數。
新用藥方法為一日1次按20 mg/m2劑量靜脈輸注1小時以上給藥，連續給藥5天，每4周重復這一療程。本品于2006年在美國獲得批準，原3天一療程的給藥方法患者需住院，每隔8小時按劑量15 mg/m2靜脈輸注3小時以上，每6周給藥一次。

臨床藥理和藥物代謝動力學

SuperGen公司對17O例確診的成年MDS患者進行了標記開放性多中心隨機對照臨床研究。試驗組89例患者隨機接受地西他濱治療加支持性醫護治療，對照組81例患者隨機僅接受支持醫療。試驗組患者每8小時接受本品治療，劑量為15 mg/m2靜脈滴注3小時，連續用藥3天。每6周使用地西他濱治療1次。支持療法包括輸血或血液制品、預防性使用抗菌藥物及生長因子。治療288天后，本品治療組平均總有效率為17%，支持療法組為0(P <0.001)。本品組完全應答率為9%，部分應答率為8%。病理學確診的MDS患者，以地西他濱至少治療2個療程，總有效率為21%。此外，本品組13%的患者血液學得到改善，支持療法組改善率僅為7%。
Wijermans等用地西他濱治療具有高危MDS的老年病人，每6周1個療程，每療程持續3天，劑量為15 mg/m2，每療程總劑量在120～150 mg/m2之間。結果在121例中，49%對治療有良好反應，其中20%完全好轉，10%部分好轉，19%血液學指標有改善。
Issa等采用地西他濱15 mg/m2/天，靜脈滴注>1h，每周5天，連續兩周治療50例（其中，AMI/MDS 44例，CML 5例，ALL 1例），有效率為65%。而Kantarjian等認為地西他濱最佳劑量為20 mg/m2/天，靜脈滴注>1h連續5天，且定期重復治療，療效更好。由于MDS的表現異質性，對IPSS系統中度-2和高危病人至少應接受4個療程，部分可達6個療程或更多，為了最大限度地增加低甲基化藥物的療效，應盡可能長期治療。
目前，暫時無注射地西他濱15 mg/m2的藥物代謝動力學有效數據。實體瘤患者注射地西他濱20～30 mg/m2/天，治療72小時后，其藥代動力學數據呈二相性分布特征。總體清除率為（124±19 ）L/m2/時,終相消除半衰期為（0.51±0.31）小時。地西他濱的血漿蛋白結合率可忽略不計(<1%)。人體中的地西他濱準確代謝和消除途徑機理尚未研究明確。在肝、粒細胞、腸的上皮組織中，地西他濱通過胞二磷膽堿的脫氨作用而消除，但這僅僅是一種可能的途徑。

用法與用量

第一治療周期的推薦劑量為靜脈注射地西他濱15 mg/m2 3小時，間隔8小時重復一次，連續三天。患者須提前服用止吐劑。此療程每六周重復一次。患者最少應經過四個療程，直到病情得到控制與好轉。第一和第二治療周期中，骨髓抑制和中性粒細胞減少癥較常見。較嚴重的中性粒細胞減少癥發生率為87%，血小板減少癥為85%，熱性的中性粒細胞減少癥為23%，白細胞減少為22%。骨髓抑制是減少劑量或中斷治療的主要原因。在整個治療的過程中須密切關注血小板數量，隨時調整劑量或暫停治療。

不良反應

中性白細胞減少(癥)、血小板減少(癥)、貧血、疲勞、發熱、咳嗽、惡心、便秘、腹瀉、高血糖、熱性的中性白細胞減少(癥)。
大劑量可引起神經毒性，表現為嗜睡、失語、偏癱等，但停藥后可恢復正常。

于下列情況的患者慎用地西他濱
腎病、肝機能障礙、血清肌酸肝>20 mg/dl、轉氨酶高于正常人兩倍、血清膽紅素>1.5 mg/dl。孕婦及哺乳期婦女禁用。

關鍵字：地西他濱，5-氮雜-2′-脫氧胞苷酸，5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷