23541-50-6/鹽酸柔紅霉素

【背景及概述】^[1][2][3]

柔紅霉素（Daunorubicin，DNR），又稱道諾霉素（Daunomycin），是從波賽鏈霉菌（Streptomycespeucetius）培養(yǎng)物中分離得到的一種蒽環(huán)類抗生素。柔紅霉素是上世紀(jì)八十年代意大利FarmitaliaCarloErba公司上市的抗生素類藥物，DNR分子含多種功能基團(tuán)，其糖苷配基（又稱道諾霉酮Daunomycinone）()是熒光發(fā)色團(tuán)，環(huán)A處于半椅式構(gòu)象，C8原子幾乎伸出環(huán)平面外。配基為脂溶性，通過環(huán)上羥基與水溶性的氨基糖（道諾糖胺Daunosamine）相連接，氨基糖的氨基的堿性和配基上羧基的酸性使DNR分子呈兩性。此外，分子又同時(shí)具有氧化和還原基團(tuán)。所有這些化學(xué)特征使DNR在體內(nèi)表現(xiàn)出復(fù)雜的生化效應(yīng)，DNR廣泛應(yīng)用于癌癥化療，對多種實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤有顯著療效，如對小鼠艾氏腹水癌、肝癌AH130、大鼠骨髓瘤腹水型均有抑制作用；對艾氏腺癌實(shí)體型、肉瘤180、Walker256瘤亦有抑制作用，臨床上DNR主要用于治療急性非淋巴細(xì)胞性白血病，對兒童白血病有良好的緩解作用，DNR的作用對象包括DNA、膜磷脂及蛋白質(zhì)，DNR嵌入DNA分子，干擾復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程，并通過TopII媒介或氧自由基誘導(dǎo)DNA鏈斷裂。DNR與膜磷脂作用影響胞內(nèi)信息通路，與多種蛋白質(zhì)間也存在相互作用，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

【結(jié)構(gòu)】^[2]

鹽酸柔紅霉素化學(xué)名為：10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧基-α-L來蘇己吡喃基)-氧]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-乙酰基-1-甲氧基-5，12萘二酮的鹽酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

?

【適應(yīng)癥】^[4]

鹽酸柔紅霉素用于急性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病，以及慢性急變者。

【規(guī)格】^[4]

20mg（按C₂₇H₂₉NO₁₀計(jì)）

【用法用量】^[4]

鹽酸柔紅霉素靜脈注射或靜脈滴注。使用前每支加10ml注射用生理鹽水溶解。靜脈滴注用0.9%氯化鈉注射液250ml溶解后滴注，1小時(shí)內(nèi)滴完。成人一個療程的用量為0.4～1.0mg/kg，兒童用量為1.0mg/kg，一日1次，共3～5次，連續(xù)或隔日給藥。停藥1周后重復(fù)。總給藥量不超過25mg/kg。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[4]

鹽酸柔紅霉素為周期非特異性抗腫瘤藥，動物試驗(yàn)表明它對小鼠L1210白血病有延長生命的作用，并且對氨基甲葉酸、6-巰基嘌呤及5-氟尿嘧啶耐藥的細(xì)胞株也顯示出一定的療效。另外，它對吉田肉瘤大鼠有延長生命的療效，并且對環(huán)磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、絲裂霉素C及色霉素A3耐藥的細(xì)胞株也顯示出一定的療效。柔紅霉素作用機(jī)制在于細(xì)胞的核酸合成過程，能直接與DNA結(jié)合，阻礙DNA合成和依賴DNA的RNA合成反應(yīng)。

【藥代動力學(xué)】^[4]

給10例白血病成人患者靜脈注射 （將本藥40mg溶解于40ml生理鹽水中） 3分鐘時(shí)的血中和紅細(xì)胞中的濃度分別為228μg/ml和237μg/g。它在人體的主要代謝產(chǎn)物是柔紅霉素醇。在24小時(shí)的總排泄率為(11.8±5.1)%，其中柔紅霉素 （6.33±2.93） %，道諾紅菌素醇 （5.3±2.48） %。其分布半衰期 （t_1/2α）為0.07小時(shí)；消除半衰期（t_1/2β） 為2.86小時(shí)，半衰期 （t_1/2γ） 為97.3小時(shí)。

【不良發(fā)應(yīng)】^[4]

1. 骨髓抑制：較嚴(yán)重。貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、出血，不應(yīng)用藥過久；如出現(xiàn)口腔潰瘍 （多在骨髓毒性之前出現(xiàn)） 應(yīng)即停藥。

2. 心臟毒性：可引起心電圖異常、心動過速、心律失常；嚴(yán)重者可有心力衰竭。總給藥量超過25mg/kg時(shí)可致嚴(yán)重心肌損傷，靜注太快時(shí)也可出現(xiàn)心律失常。

3. 胃腸道反應(yīng)：潰瘍性口腔炎，食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛等。

4. 肝腎損傷：GOT、GPT、ALP升高、黃疸、BUN升高、蛋白尿。

5. 局部反應(yīng)：漏出血管外可導(dǎo)致局部組織壞死。

6. 其他：脫發(fā)、倦怠、頭痛、眩暈等精神癥狀，畏寒，呼吸困難，發(fā)燒、皮痃等過敏癥狀。

【禁忌】^[4]

1. 心臟病患者及有心臟病史的患者禁用。

2. 對本藥有嚴(yán)重過敏史患者禁用。

3. 孕婦和哺乳期婦女禁用

【注意事項(xiàng)】^[4]

1. 因有引起骨髓抑制，心臟毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況，應(yīng)特別觀察患者狀況，定期進(jìn)行臨床檢查（血液檢查，肝、腎功能、心肌功能檢查等）。如有異常，作減藥、停藥等處理。長期用藥不良反應(yīng)可增加，并有延遲性進(jìn)行性心肌病變進(jìn)展，故應(yīng)慎用。未用過蒽環(huán)類抗癌藥的患者，如本品用藥總量超過25mg/kg，發(fā)生心臟毒性的可能增加，應(yīng)充分注意。

2. 有感染、出血傾向或病情惡化，應(yīng)慎用。

3. 本藥只能用于靜脈注射或滴注。靜脈注射時(shí)應(yīng)注意部位和方法，盡可能慢，以防止引起血管疼痛，靜脈炎和形成血栓。并防止藥液漏出血管外，以免引起組織損壞和壞死。

4. 與酸性或堿性藥物配伍易失效。

【制備】^[1]

一種新的柔紅霉素發(fā)酵液提取純化方，主要由以下步驟組成：

1）發(fā)酵液用草酸液調(diào)節(jié)pH范圍為1.0-4.0后添加助濾劑，用壓濾機(jī)壓濾，經(jīng)過0.1μm鈦棒過濾器過濾得澄清料液。

2）樹脂裝柱后用1.5倍于樹脂體積的樹脂預(yù)處理液進(jìn)行沖洗預(yù)處理，控制流速為500-3000L/h；澄清料液用10％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH為2.0-6.0，上柱，控制流速為100-800L/h，被吸附后用2倍于樹脂體積的草酸水溶液沖洗，控制洗脫速度為500-3000L/h；再用30％乙醇水溶液洗脫，控制洗脫速度為500-3000L/h，TLC監(jiān)測雜質(zhì)B點(diǎn)基本消失，鹽酸柔紅霉素點(diǎn)剛剛出現(xiàn)時(shí)停止洗脫；最后用70％乙醇水溶液洗脫，控制洗脫速度為500-3000L/h，TLC監(jiān)測鹽酸柔紅霉素點(diǎn)基本消失時(shí)停止洗脫，合并70％乙醇水溶液洗脫的洗脫液進(jìn)行下一步萃取。

3）用乙二胺四乙酸鹽水溶液調(diào)節(jié)上步最后所得洗脫液pH至8.0-10.0，加入二氯甲烷萃取，靜置分液得有機(jī)相，將有機(jī)相合并后真空濃縮至原體積的1/4時(shí)停止?jié)饪s進(jìn)行析晶，析晶、抽濾，干燥得粗品。

【主要參考資料】

[1] 趙志全；潘淑勇.一種柔紅霉素發(fā)酵液提取純化工藝改進(jìn)方法. CN201010150067.5，申請日2010-03-20

[2] 翟鶯鶯, 賴永洪, 吳梓梁. 柔紅霉素對白血病兒童心臟毒性的研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用兒科臨床雜志, 2005, 20(1): 72-75.

[3] 楊群英, 郭琦, 張艾玢, 等. 柔紅霉素人體藥代動力學(xué)研究[J]. 西北藥學(xué)雜志, 1996 (S1): 37-38.

[4] 注射用鹽酸柔紅霉素說明書