23694-17-9 / 鹽酸舒托必利的制備

背景及概述^[1][2]

鹽酸舒托必利具有中樞抗多巴胺作用。作用于多巴胺D2受體，為多巴胺受體阻斷劑。其鎮(zhèn)靜作用較舒必利強(qiáng)，對躁狂、幻覺、妄想及精神運(yùn)動(dòng)性興奮有抑制作用。本品與氯丙嗪、氟哌啶醇及鋰相比具有作用速度快、強(qiáng)、毒副作用小，故在控制急性精神興奮狀態(tài)方面有特點(diǎn)。類似舒必利，有多巴胺受體阻斷作用和明顯的鎮(zhèn)靜作用。具有抗躁狂、精神運(yùn)動(dòng)抑制、幻覺和妄想作用。其控制精神運(yùn)動(dòng)興奮作用較舒必利強(qiáng)。對意志缺乏及情感遲鈍作用也很好。對阿撲嗎啡誘發(fā)嘔吐的抑制和交感神經(jīng)末梢多巴胺受體阻斷作用較舒必利強(qiáng)3倍，比氟哌啶醇強(qiáng)7～19倍。主要用于急性精神分裂癥的控制。

制備^[1-2]

方法一、一種鹽酸舒托必利的制備方法，包括如下步驟：

（1）、首先將2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯和N-乙基-2氨甲基四氫吡咯烷加入到反應(yīng)容器中，然后再將乙二醇加入到反應(yīng)容器中在氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫?cái)嚢瑁?0-95℃下反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液加水?dāng)嚢璨⒔禍刂?0-30℃之間，分層，有機(jī)層常壓濃縮，再在濃縮液中加入乙醇后常壓濃縮，最后調(diào)節(jié)PH至1，降溫至 0- -5℃，攪拌析晶、離心、洗滌，得濕品，濕品經(jīng)真空干燥、真空冷卻至常溫，得鹽酸舒托必利干粗品；

（2）、將步驟（1）得到的鹽酸舒托必利干粗品和無水乙醇，升溫?cái)嚢柚镣耆芙猓尤牖钚蕴浚訜嶂粱亓鳎亓?0-30分鐘后，趁熱抽濾，濾液在0-5℃保持1小時(shí)后離心、真空干燥、真空冷卻至常溫后取出，得干鹽酸舒托必利產(chǎn)品。

方法二、

以2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸為原料，經(jīng)酯化、縮合、酸化 三步反應(yīng)制得產(chǎn)品，縮合、酸化兩步反應(yīng)實(shí)際操作連續(xù)化，合為一步操作工序， 合成步驟可描述如下：

(1)2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸與甲醇反應(yīng)，得到2-甲氧基-5-乙磺酰基 苯甲酸甲酯；

(2)步驟(1)得到的2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯與N-乙基-2-氨甲 基四氫吡咯烷與反應(yīng)，得舒托必利；

(3)用鹽酸酸化舒托必利得鹽酸舒托必利。

具體操作如下：

(1)2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯的制備

在干燥的三口瓶中，先投入甲醇(385ml)，然后在攪拌下，緩緩加入濃硫酸(38ml)，控制溫度小于30℃，最后加入2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸(100g)；加畢，攪拌 加熱至回流，反應(yīng)4hrs，冷卻放置，抽濾，水洗至中性，得白色晶體2-甲氧基 -5-乙磺酰基苯甲酸甲酯(91.5g)，熔點(diǎn)126.5-128℃，收率86.5％。

(2)鹽酸舒托必利的的制備

在500ml三口瓶中，先投入乙二醇(135ml)，然后在攪拌下依次投入N-乙基-2- 氨甲基四氫吡咯烷(33.5ml)、2-甲氧基-5-乙磺酰基苯甲酸甲酯(50g)；投畢， 加熱至80±5℃保溫反應(yīng)10hrs，反應(yīng)畢，冷至室溫，然后用鹽酸酸化至pH＝1， 得類白色晶體，用乙醇重結(jié)晶得白色晶體鹽酸舒托必利(69.4g)收率91.6％， 熔點(diǎn)180-183℃，高效液相色譜圖中，本品保留時(shí)間、峰形與法國進(jìn)口品一致， 含量為99.2％，；產(chǎn)品其它分析數(shù)據(jù)如下，IR(KBr)V：3400cm^-1(胺基νN-H)，2941cm^-1 (苯環(huán)νAr-H)，2489cm^-1(νC-H)，2007 cm^-1、1915 cm^-1、1841 cm^-1 (苯環(huán)泛頻峰)， 1656cm^-1 (羧基νC＝O)，1594 cm^-1、1538 cm^-1、1486 cm^-1 (苯環(huán)νC＝C)，1294 cm^-1、 1113 cm^-1 (磺酰基νS＝O)，1006 cm^-1 (醚νC-O)；元素分析：C：52.06％(理論值 52.18％)，H：6.84％(理論值6.9％)，N：7.09％(理論值7.16％)，S：8.22％(理論值 8.19％)，Cl：9.03％(理論值9.09％)。

藥理作用^[3]

本品為苯酰胺類抗精神病藥。能選擇性地阻斷多巴胺(D2)受體，具有較強(qiáng)的抗興奮躁動(dòng)、抗躁狂和抗幻覺、妄想作用。其控制精神運(yùn)動(dòng)興奮作用較舒必利強(qiáng)，對意志缺乏及情感遲鈍也有較好的作用。對阿撲嗎啡誘發(fā)嘔吐的抑制作用和交感神經(jīng)末端多巴胺受體的阻斷作用，比舒必利強(qiáng)3倍，比氟哌啶醇強(qiáng)7～19倍。

用途^[3]

治療急性精神分裂癥。0.4～1.2g/d，分2～3次口服。最多2.4g/d，分次口服。急性癥狀改善后改用維持量，0.4～0.6g/d。

主要參考資料

[1] CN201410689244.5 一種鹽酸舒托必利的制備方法

[2] CN200510063374.9 鹽酸舒托必利的新合成方法

[3] 臨床用藥速查手冊