241479-75-4 / 艾沙康唑中間體6的用途

背景及概述^[1][2]

艾沙康唑(isavuconazole)，分子式為C22H17F2N5OS。在醫藥領域中，艾沙康唑通常制成艾沙康唑注射液、艾沙康唑膠囊，其屬于唑類抗真菌藥藥物，靶向作用于真菌的細胞壁，其用于治療侵襲性曲霉菌病和侵襲性毛霉菌病成人患者。

藥物類別：α-1受體拮抗劑。目前，再生產艾沙康唑中間體時通需要借助混合裝置來對原料進行混合，艾沙康唑的制備通常是通過制備出中間體，再采用中間體進行化學合成制成產物。

艾沙康唑2014年7月向美國FDA遞交新藥上市申請，同年8月向歐盟藥品管理局提交新藥上市申請，預計2015年上半年會獲得上市許可。與二代上市三唑類抗真菌藥物比，艾沙康唑水溶性更好，注射劑不需要環糊精助溶，且對威脅生命的接合菌也有效，具有極大的開發價值。

艾沙康唑中間體6(式1)即4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羥基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-基)苯腈是抗真菌藥物艾沙康唑制備中的關鍵中間體，已經公開多種制備方法。

應用^[3]

艾沙康唑中間體6主要可用于合成艾沙康唑。

制備^[2]

1.化合物3的制備

在氮氣保護下，往10L的四口圓底燒瓶中加入119g鎂粉和6L無水四氫呋喃，緩慢加入1kg2,5-二氟溴苯，控制溫度不高于35℃，滴加完二氟溴苯后繼續反應至鎂粉消失，緩慢滴加800g化合物(2)的無水四氫呋喃溶液(1L)，反應4h后將反應液緩慢倒入5L飽和氯化銨水溶液，攪拌30min，靜置分液，水相用5L乙酸乙酯萃取，合并有機相，濃縮得中間體(3)粗品1.4kg。乙酸乙酯/正庚烷(1/4)重結晶得中間體(3)精制品786g,收率為86％。HPLC檢測純度：98.2％。

1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(1H，s),7.85(1H,s),7.88–7.76(1H,m),7.20–7.08(1H,m),6.95-6.82(1H,m),4.88(2H,s).[M+H]+(ESI+)＝224.

2.化合物4的制備

在氮氣保護下，在室溫條件下往10L圓底四口燒瓶中加入446g(2mol)化合物(3)和167g(0.4mol)催化劑于5L無水四氫呋喃中，緩慢滴加132g(3mol)無水乙醛和446g分子篩。攪拌半小時后緩慢加入304g(2mol)DBU，TLC監控反應完成后，反應液用乙酸中和至pH為6.8，過濾，濾餅用1L乙酸乙酯洗滌，合并濾液和洗滌液，濃縮得化合物(4)粗品，粗品經乙酸乙酯/正庚烷(1/4)兩次重結晶得化合物(4)精制品406g(1.52mol)，收率為76％。HPLC檢測純度：98.7％。

1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.24-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.97-6.90(m,1H),4.75-4.61(m,2H),2.27(s,3H).ESI+[M+H]+＝268.

3.化合物1的制備

在30℃條件下，往反應釜中加入反應溶劑乙酸乙酯，然后加入純凈水,加入甲酸鈉和甲酸，調節pH至6.5，再加入FDH(甲酸脫氫酶)，NAD+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)和還原酶G42A，D47Y，M63I，G64D，H65I和E66N,緩慢攪拌至全部溶解，隨后加入化合物(4)后反應16小時，反應結束后分液，水相加入乙酸異丙酯萃取，合并有機相，將有機相經減壓濃縮得化合物(1)。

所述反應溶劑選自水/乙酸乙酯，二者的體積比為1:1。所述化合物(4)的質量濃度為100g/L。所述化合物(4)和還原酶的定向突變體的質量濃度比為50:1。

按前述方法檢測所得中間體，其質量收率為98％，HPLC檢測純度：99.98％。

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.19-7.100(m,1H),6.88-6.82(m,1H),4.83-4.69(m,2H),4.22-4.19(m,1H),0.81(d,J＝11.6Hz,3H).

13CNMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ163.1,160.7,156.8,145.6,141.4,127.5,110.4,102.7,76.7,68.1,55.8,17.5.ESI+[M+H]+＝270。

相對于現有技術中艾沙康唑中間體合成步驟多，合成工藝復雜，此合成方法簡單易行，成本低，收率高，產品質量好，適合大工業化生產。

主要參考資料

[1]宋婷婷, 馮婧劼, & 馬榮. (2015). 抗真菌藥物艾沙康唑研究進展. 中國新藥雜志(3), 288-297.

[2] 宋海超, 張旭, & 霍彩霞. (2016). 硫酸艾沙康唑鎓合成工藝的研究進展. 國際藥學研究雜志, 43(3), 436-440.

[3] 顧衛青, 朱江, & 董先紅. (2016). 廣譜唑類抗真菌新藥艾沙康唑. 中國藥師, 19(1), 166-168.