24169-02-6 / 硝酸益康唑的制備方法

背景及概述^[1]

硝酸益康唑（Econazolenitrate），化學(xué)名為1-〔2,4-二氯-β(4-氯芐氧基)苯乙基〕咪唑硝酸鹽，為廣譜抗真菌藥，對(duì)皮膚癬菌、酵母菌等均有殺菌和抑菌作用，為臨床上治療股癬、手足癬、花斑癬、念珠菌性皮炎等淺部真菌感染疾病的首選藥物。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在帶有機(jī)械攪拌、回流冷凝管的500mL四口反應(yīng)瓶中加入51.4g咪唑乙醇、35g無(wú)水碳酸鉀、105g異丙醇Ⅰ、1.5gTBAB、3.5g[bmim]BF4，加熱回流1h，冷至75℃，加入34g對(duì)氯氯芐，在72±1℃反應(yīng)4.0h，過(guò)濾，減壓蒸餾回收異丙醇，加入160g甲苯、20%NaOH溶液，攪拌，水洗至中性，上層液減壓蒸餾得到游離堿油，加入140g異丙醇Ⅱ溶解，用18g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為68%濃硝酸與23g水配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的稀硝酸進(jìn)行酸化，至停止生成沉淀后，過(guò)濾，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品。

在帶有機(jī)械攪拌、回流冷凝管的500mL四口反應(yīng)瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和230g95%乙醇，攪拌，加熱至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入適量活性炭，回流30min，熱濾，自然降溫至室溫，然后在冰水混合物中降溫至5℃，析出白色結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅60℃烘至恒重，得硝酸益康唑72.5g，產(chǎn)率為81.6%，熔點(diǎn)為164.2～164.9℃，含量為99.95%。

報(bào)道二、

一種一鍋法合成硝酸益康唑的方法，包括以下步驟：

(1)K2CO3/KOH/A12O3的制備：將90gK₂CO₃、35gKOH溶于110g水，加入145gAl₂O₃，60℃攪拌下，保溫1h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，120℃干燥4h，制得258.7gK₂CO₃/KOH/Al₂O₃；

(2)硝酸益康唑的制備：將80gK₂CO₃/KOH/Al₂O₃Ⅰ、30g咪唑、190g甲苯Ⅰ、2.5gPEG-200Ⅰ加入500mL反應(yīng)瓶，升溫回流分水30分鐘，降溫至60℃，滴加90g1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和120g甲苯Ⅱ的混合液，升溫至72℃，反應(yīng)3.5h；過(guò)濾，水洗，合并濾液和洗液，靜置分出有機(jī)層，用水將有機(jī)層洗至一次，加入0.5g活性炭Ⅰ，保溫10分鐘，熱濾，得到含甲苯的咪唑乙醇；

向得到的全部含甲苯的咪唑乙醇中加入100gK₂CO₃/KOH/Al₂O₃Ⅱ、25g異丙醇、1gPEG-200Ⅱ，升溫回流分水30分鐘，降溫至67℃，加入53g對(duì)氯氯芐和20g甲苯Ⅲ的混合液，在67℃反應(yīng)1h，補(bǔ)加60gK₂CO₃/KOH/Al₂O₃Ⅲ，在67℃反應(yīng)2.5h，過(guò)濾，水洗，合并濾液和洗液，靜置分出有機(jī)層，加入水，水洗至近中性，靜置分層，上層料層加入0.8g活性炭Ⅱ，保溫10分鐘，熱濾，稍降溫，滴加34g濃硝酸酸化，過(guò)濾，濾餅用水淋洗，濾餅用400g無(wú)水乙醇溶解，回流10分鐘，降溫至室溫，然后在冰水混合物中降溫至4℃，析出白色結(jié)晶，過(guò)濾，得到濾餅在60℃條件下烘至恒重，得硝酸益康唑134.2g,總收率75.6％。用毛細(xì)管熔點(diǎn)法測(cè)定，m.p.164.6-165.3℃。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201810635029.5一種硝酸益康唑的制備方法

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201911060532.3一種一鍋法合成硝酸益康唑的方法