2419-94-5/BOC-L-谷氨酸的制備

概述^[3]

BOC-L-谷氨酸是L-谷氨酸的氨基保護產物，是一種一種醫藥中間體，可用于制備來那度胺，來那度胺(lenalidomide)用于治療骨髓增生異常綜合癥，是一種新的調節免疫型、非化學療法抗癌藥物。

制備^[1-2]

方法一、

準確稱取谷氨酸、Boc酸酐 于三口瓶中， NaOH2g(0.05mol)，溶于 50mL 四氫呋喃-水(1:1)。投料完畢，室溫攪拌反應 32h，反應中不斷用 1mol/L 的NaOH 調節 pH=8~9。反應完畢加 50mL 水稀釋，減壓蒸除有機溶劑，石油醚提取 3 次 （每次用量50mL，下同），水層用 1mol/L 的鹽酸調 pH=2，乙酸乙酯提取 3 次，合并乙酸乙酯，用 1mol/L 的鹽酸洗滌 3 次，水洗滌 3 次，飽和食鹽水洗滌 3 次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出乙酸乙酯得油狀物，加適量石油醚研磨得固體產物BOC-L-谷氨酸。

方法二、

通用操作：將溶解在甲醇中的氨基酸衍生物的芐基酯在1大氣壓的氫氣氣氛下在10％Pd-C上氫化（少于氨基酸芐基酯或醚的10％重量）。反應完全后，濾出催化劑，并真空蒸發濾液，得到所需產物。BOC-L-谷氨酸可由由市售N -叔丁氧基羰基-L-谷氨酸芐酯（1.0g，3.0mmol）制備得到。粗產物通過快速色譜法使用30％AcOEt / CH₂Cl₂/1％AcOH純化得到所需產物。BOC-L-谷氨酸，為白色粉末（680mg，93％產率）。

應用^[3]

CN201410579059報道了一種制備來那度胺的方法，先將2-甲基-3-硝基苯甲酸酯化得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，再經溴化得2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；然后將L-谷氨酰胺與碳酸二叔丁酯反應獲得BOC-L-谷氨酸；將BOC-L-谷氨酸在縮合劑和催化劑的存在下獲得Boc保護的3-氨基-2,6-哌啶二酮，再與酸反應制得3-氨基-2,6-哌啶二酮鹽酸鹽；將3-氨基-2,6-哌啶二酮與2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反應獲得3-(4-硝基-1,3二氫-1-氧代-2氫-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮；最后還原得到來那度胺。本發明的方法獲得的產品收率高。

主要參考資料

[1]王全忠,王筠,王小光.谷氨酸中氨基的保護方法探究[J].天津化工,2013,27(03):20-21.

[2]From PCT Int. Appl., 2000059867, 12 Oct 2000

[3]CN201410579059.0一種制備來那度胺的方法