24305-27-9 / 醋酸普羅瑞林的藥效和副作用

背景及概述[1]

隨著休克病理生理研究進(jìn)展，抗休克藥物大大超出了血管活性藥物的范疇.文獻(xiàn)報(bào)道，β-內(nèi)啡肽(β-endorphin)參與了休克的病理生理過(guò)程，其拮抗劑如納洛酮有良好的抗休克效應(yīng)，但納洛酮(naloxone)對(duì)內(nèi)源性阿片受體缺乏選擇性，因它拮抗μ-受體，故不適用于創(chuàng)傷性休克.醋酸普羅瑞林(protirelin)，原名促甲狀腺素釋放激素(thyrotropin-releasinghormone)，是下丘腦釋放的一種三肽激素。文獻(xiàn)報(bào)道它有一定的拮抗內(nèi)源性阿片受體的作用，但它不拮抗嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，1981年Holaday等首先報(bào)道普羅瑞林有抗休克作用。

藥理作用[2]

醋酸普羅瑞林可刺激垂體前葉分泌促甲狀腺激素，從而刺激甲狀腺，使其合成并分泌甲狀腺素T3和T4，血循環(huán)中的甲狀腺素對(duì)促甲狀腺激素釋放激素和促甲狀腺激素的分泌又呈負(fù)反饋調(diào)節(jié)。本品還能刺激泌乳素的釋放。

適應(yīng)證[2]

1.診斷Graves病。

2.鑒別診斷甲狀腺功能低下的病變部位(原發(fā)性或繼發(fā)性垂體功能不足)。

3.判斷下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能，測(cè)驗(yàn)垂體分泌的貯備功能。

用法用量[2]

成人給予0.2～0.5mg，溶于0.9%氯化鈉注射液2ml靜脈注射。

不良反應(yīng)[2]

醋酸普羅瑞林可出現(xiàn)頭痛、頭暈、面部潮紅、惡心及口腔奇腥味道、心悸、胸悶、心率增快，偶可致血壓升高或低血壓。

禁忌[2]

對(duì)本藥過(guò)敏者禁用。

注意事項(xiàng)[2]

1.臥位姿勢(shì)給藥可減少低血壓發(fā)生。

2.明顯心功能不全、支氣管哮喘及嚴(yán)重垂體功能不足者、孕婦及哺乳期婦女慎用。

3.試驗(yàn)前停用生長(zhǎng)激素、腎上腺皮質(zhì)激素、左旋甲基多巴、前列腺素、生長(zhǎng)激素抑制激素以及女用避孕藥。

藥物相互作用[2]

1.多巴胺、溴隱亭、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素、孕激素、鋰劑和雷尼替丁可降低本品作用。

2.茶堿可增強(qiáng)本品作用。

3.雌激素可增加本品在男性中的作用。

規(guī)格[2]

粉針劑：0.5mg。

藥代動(dòng)力學(xué)[1]

國(guó)產(chǎn)醋酸普羅瑞林的iv兔血漿t1/2為(10.7±1.5)min，屬二室開(kāi)放模型，靜注后廣泛分布于各組織器官，以垂體和腎臟濃度最高，大部分在血中降解.主要由腎臟排泄，所得結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

毒性[1]

1.急性毒性

小鼠按累積目測(cè)概率測(cè)得iv普羅瑞林半數(shù)致死量(LD50)(225±22)mg•kg-1，ip LD50約為600mg•kg-1.大鼠iv普羅瑞林30mg•kg-1，6，24h后谷草轉(zhuǎn)氨酶，鋅濁及α1，α2和β球蛋白升高，白蛋白下降.1周后恢復(fù)正常.1周內(nèi)大鼠體重增長(zhǎng)速度及體溫均與生理鹽水對(duì)照組比較無(wú)顯著差別。

2.亞急性毒性

大鼠iv普羅瑞林(5，10，20mg•kg-1)每日1次，連續(xù)15d，d16摘眼球活殺，取血測(cè)肝腎功能及心，肝，腎，肺，甲狀腺，腦垂體作病理光鏡檢查.結(jié)果發(fā)現(xiàn)普羅瑞林5和10mg•kg-1未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)，肝腎功能正常，生命重要實(shí)質(zhì)性器官未見(jiàn)病理異常；20mg•kg-1組谷丙轉(zhuǎn)氨酶及肌肝有輕度升高，病理發(fā)現(xiàn)個(gè)別肝細(xì)胞氣球樣變，個(gè)別動(dòng)物肺組織輕度水腫，其他均無(wú)異常發(fā)現(xiàn).普羅瑞林各組動(dòng)物體重增長(zhǎng)速度及一般情況與生理鹽水組無(wú)明顯差異，如上所述普羅瑞林每日iv不超過(guò)10-20mg•kg-1是安全的，按體表面積折算等效劑量，人用劑量可達(dá)3.2mg•kg-1，估計(jì)臨床使用劑量為0.2-0.4mg•kg-1，而且臨床用藥時(shí)間不可能長(zhǎng)達(dá)15d，故推測(cè)普羅瑞林臨床應(yīng)用比較安全.

3.特殊毒性

致畸試驗(yàn)：大鼠以♀∶♂為2∶1同籠，孕鼠于妊娠d5-15ip普羅瑞林，d19解剖，記錄每窩著床數(shù)，活胎吸收數(shù)及死亡胎數(shù).檢查胎鼠體重，身長(zhǎng)，尾長(zhǎng)及胎盤(pán)重量和外觀，每窩活胎一半作內(nèi)臟檢查，一半作骨骼檢查.結(jié)果顯示普羅瑞林(13.3，40和120mg•kg-1)所檢各項(xiàng)指標(biāo)均與溶劑對(duì)照組無(wú)顯著差異，而與陽(yáng)性對(duì)照組(敵枯雙)完全不同，提示普羅瑞林無(wú)致畸作用.

Ames試驗(yàn)：采用沙門菌種TA97，TA100，TA102，普羅瑞林濃度分別為每皿0.1，10，100和500μg，結(jié)果顯示普羅瑞林各組回復(fù)突變菌落數(shù)與陰性對(duì)照組相近，均小于陽(yáng)性對(duì)照組的2倍.普羅瑞林的Ames試驗(yàn)陰性.

小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)：觀察100個(gè)中期分裂相染色體結(jié)構(gòu)及數(shù)目畸變.結(jié)果顯示環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CP)引起明顯的染色體畸變.而普羅瑞林(0.05，0.075和0.15mg•kg-1)染色體畸變率為10%，13.13%，與生理鹽水對(duì)照組畸

變率(11%)比較無(wú)明顯差異.表明普羅瑞林對(duì)體外細(xì)胞染色體無(wú)致畸作用.

小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)：按Heddle法進(jìn)行.結(jié)果顯示CP30mg•kg-1組微核發(fā)生率為16.7‰，生理鹽水組為2.4‰，普羅瑞林(60，120，300mg•kg-1)組分別為2.2‰，1.2‰，2.0‰.Poisson檢驗(yàn)CP組陽(yáng)性，3個(gè)普羅瑞林組為陰性

小鼠顯性致死試驗(yàn)：CP40mg•kg-1為陽(yáng)性對(duì)照，生理鹽水為陰性對(duì)照，普羅瑞林劑量為40，60，120mg•kg-1.雄性小鼠連續(xù)ip5d，同籠后將其與雌鼠連續(xù)交配6批，每批同籠5d，同籠后將雄鼠取出休息2d，繼續(xù)下一批同籠.同籠后的母鼠于妊娠d14處死，觀察指標(biāo)有母鼠受孕率，平均著床數(shù)，平均活胎數(shù)，平均早期死亡胎數(shù)，有死胎的孕鼠率及顯性致死率.結(jié)果表明普羅瑞林與生理鹽水相似，無(wú)顯性致死作用，而CP有明顯的顯性致死作用。從Ames試驗(yàn)，小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)，小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)及顯性致死試驗(yàn)證實(shí)，普羅瑞林無(wú)致突變作用.

綜上所述，普羅瑞林急性和亞急性毒性都很低，也無(wú)致畸和致突變作用，因此推斷用于臨床抗休克可能是比較安全的。

主要參考資料

[1] 抗休克新藥普羅瑞林的臨床前藥理

[2] 新編臨床藥物學(xué)