2437-17-4 / 6-羥基-1-萘甲酸的制備

背景及概述^[1]

6-羥基-1-萘甲酸被廣泛用作有機合成中間體，其是醫藥及染料生產的重要原料。近年來，酪氨酸激酶靶向藥物(包括單抗和小分子化合物)在血液惡性腫瘤、肺癌、腎癌、結直腸癌、胃癌、肝癌等多種癌癥中開發應用活躍。德立替尼為靶向VEGFR1、VEGFR2、FGFR1、PDGFRβ、c-Kit、c-Src的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，同類藥物已成功應用于臨床抗腫瘤治療。在非臨床研究中，德立替尼具有良好的藥效、安全性、藥代特征，而6-羥基-1-萘甲酸為一類新藥德立替尼的關鍵原料。

制備^[1]

報道一、

早期文獻報道：6-羥基-1-萘甲酸的制備方法是以糠酸和苯甲醚為起始原料，經Diels-Alder反應、成環、脫甲基等反應得到6-羥基-1-萘甲酸。1947年，Price、Enos及Kaplan等人曾報道：以糠酸和苯甲醚為原料，在路易斯酸催化下合成6-甲氧基-1-萘甲酸，6-甲氧基-1-萘甲酸在氫溴酸醋酸溶液中回流反應脫甲基制備6-羥基-1-萘甲酸，總收率為10.6％-20.7％。1941年，Long、Burger等人以5-甲氧基-2-萘腈為起始原料，經水解及使用氫溴酸醋酸溶液脫甲基反應制備6-羥基-1-萘甲酸。

報道二、

于250ml四口瓶中，加入20g糠酸、19.3g苯甲醚、100ml氯苯，攪拌混合；油浴加熱至內溫35～40℃，緩慢加入55.9g無水三氯化鋁；投料完畢，于75-80℃下攪拌反應約24小時；降溫，減壓濃縮蒸出氯苯；蒸餾完畢，降至室溫，向反應瓶中投入60ml N,N-二甲基甲酰胺，攪拌混合，常溫下，緩慢、分次加入32.1g無水三氯化鋁；投料完畢，油浴加熱至內溫135℃，保溫反應6小時；常水冷卻至室溫；將反應液緩慢加至稀鹽酸溶液中水解；用乙酸乙酯提取數次，合并乙酸乙酯提取液，水洗，Ph至弱酸性；有機層減壓濃縮，回收乙酸乙酯；殘留物用稀醇水脫色重結晶，得灰色至淡黃色粉末狀的6-羥基-1-萘甲酸14.6g，收率：43.5％，熔點：204.5～208.7℃，純度：98.5％。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201810425189.7 6-羥基-1-萘甲酸的制備方法