24484-93-3 / 4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的制備和應用

背景及概述^[1]

4-氯吡啶-2-甲酸甲酯又叫4-氯-2-吡啶甲酸甲酯，是制備抗癌藥物索拉非尼的重要中間體。

制備^[1][3]

報道一、

1、2-吡啶甲酸鹽酸鹽和2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽混合物的制備：將140g甲醇降溫至0℃，滴加30g氯化亞砜，滴加完畢后投入30g2-吡啶甲酸，逐漸升溫至20℃反應2h，然后回流反應5h，降溫至0℃，抽濾，50℃烘干后得到白色結晶38g，HPLC2-吡啶甲酸甲酯約占60%，收率高于90%。

2、使用2-吡啶甲酸鹽酸鹽和2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽混合物制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯：向150g氯化亞砜中投入2-吡啶甲酸鹽酸鹽和2-吡啶甲酸甲酯鹽酸鹽混合物38g和溴化鈉3g，緩慢升溫至回流，然后保持回流16h。氯代完成后降溫到40℃，加入200g甲苯，減壓蒸除氯化亞砜，降溫到10℃，滴加50g甲醇后回流2h。然后降溫減壓蒸干甲醇，再降溫至0℃，抽濾，濾餅用甲苯洗滌后懸浮在10℃水中加入碳酸鈉，析出淺黃色固體。該固體抽濾后用水重結晶，室溫鼓風干燥18h，得到白色針狀結晶25g。

收率約67%。熔點41~43℃；MS：M+H172.0；H-NMR：δ4.029（S，3H），δ7.50（d，1H），δ8.147（s，1H），δ8.65（d，1H）。

報道二、

反應瓶中加入溴化鈉4.12g(40mmol)，氯化亞砜40ml和N,N-二甲基甲酰胺8.0ml，升溫40-50℃攪拌10min，控溫滴加2-吡啶甲酸化合物共12.3g(100mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完畢，升溫80-90℃反應，監控反應完畢后，減壓蒸餾除去氯化亞砜，蒸餾后的殘液加入甲苯繼續減壓蒸餾除去氯化亞砜，所得殘液加入甲醇20ml，室溫攪拌反應1小時，加入乙酸乙酯100ml析晶，0-5℃養晶2小時，過濾，洗滌的產品4-氯吡啶-2-甲酸甲酯19.8g，收率：97.0％，文獻收率：94.70％。

應用^[2]

2-氰基-4-氟吡啶是一種新型的含氟醫藥中間體，在醫藥領域有廣泛的應用。

2-氰基-4-氟吡啶的制備方法包括以下步驟：

（1）在2L三口瓶安裝溫度計及套管、恒壓滴液漏斗和機械攪拌，向三口瓶中依次加入137.3g（0.8mol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，823g甲醇，攪拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，將140.2g（1.0mol）氨水（質量濃度25%）置于恒壓滴液漏斗中，溫度15～30℃下緩慢滴入上述三口反應瓶中，滴加時間20-30分鐘，滴加完畢后繼續在15～30℃下攪拌反應5～8小時；反應結束后減壓蒸餾除去甲醇，再加入240g水攪拌析晶，抽濾得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率92.6%，GC純度99.1%；質譜分析：MS(EI)m/z:156.0[M+]。

（2）在1L三口瓶安裝溫度計及套管、球形冷凝管和機械攪拌，向三口瓶中加入78.3g（0.5mol）4-氯吡啶-2-甲酰胺，470g四氫呋喃，溶清后置于低溫浴槽中，降溫至-10～0℃，滴加126.0g（0.60mol）三氟乙酸酐，滴加時間20-30分鐘，滴畢，-10～0℃保溫反應1～1.5小時，然后升溫至30～40℃繼續反應2～4小時。反應完畢，除去四氫呋喃，加入260g水攪拌析晶，抽濾得到2-氰基-4-氯吡啶，收率87.6%，GC純度98.3%；質譜分析：MS(EI)m/z:138.0[M+]。

（3）在1L三口瓶安裝N2側管、溫度計及套管、球形冷凝管、液封、機械攪拌、干燥管；向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶，16.1g（0.05mol）四丁基溴化銨，46.5g（0.80mol）干燥氟化鉀，350gN,N'-二甲基甲酰胺，氮氣保護，機械攪拌，升溫至130～150℃保溫反應2～3h。反應完畢將反應液降至室溫后倒入680g水中，加入420g乙酸乙酯進行萃取，收集有機層，將有機層中的乙酸乙酯脫除，將萃取物加入1,2-二氯乙烷進行重結晶，重結晶結束后進行固液分離得到2-氰基-4-氟吡啶，收率81.3%，GC純度99.5%；質譜分析：MS(EI)m/z:122.0[M+]。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201510682342.0一種制備4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法

[2][中國發明]CN202011007909.1一種2-氰基-4-氟吡啶的制備方法

[3][中國發明,中國發明授權]CN201510862570.6一種瑞戈菲尼的制備方法